60. Cancerul prostatei

Download PDF
161 downloads 449 Views 693KB Size Report
Comment
Cancerul de prostată (CP) reprezintă una din cele mai frecvente neoplazii în ţările ... determinate de hipertrofia prostatică benignă (HPB, adenom de prostată).
60. Cancerul prostatei -

epidemiologie istorie naturală clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluţie indicaţie terapeutică principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE Cancerul de prostată (CP) reprezintă una din cele mai frecvente neoplazii în ţările cu speranţă de viaţă crescută, riscul crescând progresiv cu vârsta. Incidenţa CP în Uniunea Europeană este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an. CP este al doilea cancer masculin după cel bronho-pulmonar. În 2004, s-au înregistrat 237.800 cazuri de CP în Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a patra cauză de deces prin cancer la bărbat după CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2]. Vârsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienţii decedaţi prin alte cauze, un CP localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre bărbaţii cu vârste cuprinse între 20-29 ani şi la 83% dintre cei în categoria 70-79 ani [3]. Screening-ul bărbaţilor sănătoşi utilizând antigenul prostatic specific (PSA) creşte incidenţa CP şi conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalităţii prin CP nu este cunoscut [21]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru CP sunt: • Vârsta înaintată • Istoricul familial (riscul creşte de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP) • Rasa (în S.U.A., incidenţa la negri > albi > asiatici) • Localizare geografică (incidenţă redusă în Asia, crescută în Scandinavia şi S.U.A) • Alimentaţia (consumul crescut de grăsimi animale) – posibil, dar nu definitiv [4]. Chemoprevenţia cu finasterid (inhibitor de 5-α-reductază tip II) poate preveni CP cu grad scăzut sau mediu, dar creşte incidenţa CP de grad crescut [5]. HISTOLOGIE Adenocarcinoamele reprezintă marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70% din adenocarcinoamele prostatice apar în zona periferică, 20% în cea tranziţională şi 10% în zona centrală. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale (în majoritatea ductelor, se proiectează în uretră), carcinoame tranziţionale (în interiorul ductelor, cu extensie minimă la acini), sarcoame şi carcinoame cu celule mici [3,4]. DIAGNOSTIC Pacientul cu boală localizată sau local avansată poate fi asimptomatic, sau poate prezenta simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatică benignă (HPB, adenom de prostată). CP se poate prezenta clinic sub 4 forme: • CP latent – neoplazie diagnosticată fortuit, prin biopsie

• CP incidental – neoplazie diagnosticată anatomopatologic, prin examinarea ţesutului prostatic excizat chirurgical − CP clinic manifest – simptome şi semne prezente; depistare la examenul rectal • CP ocult – manifestări legate de prezenţa metastazelor (aproape în exclusivitate osoase), fără evidenţierea tumorii prostatice. Elementele esenţiale pentru diagnosticul CP sunt: • tuşeul rectal pozitiv • creşterea valorilor antigenului specific prostatic (PSA) • histologie pozitivă la biopsia prostatică • simptomatologie de tract urinar jos (disurie, polakiurie) [4]. STADIALIZARE : Diagnosticul precoce (screening-ul) al CP, la bărbatul asimptomatic se va realiza prin: evaluarea periodică a PSA, examinarea rectală digitală a prostatei (ERD) şi/sau examinarea ecografică endorectală. Nu există nici o dovadă că screening-ul în CP influenţează mortalitatea. Valorile serice ale PSA trebuie evaluate la pacienţii care se prezintă cu simptome urinare. Dacă valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2 µg/l, probabilitatea de a avea CP este de 1%; dacă PSA este > 10 µg/l, probabilitatea de CP este de 50%. Evaluarea de rutină a CP va include: hemoleucograma, fosfataza alcalină, creatinina şi dozarea PSA. Examinarea clinică se va face prin tuşeu rectal. Examinările imagistice vor include examinarea echografică (pentru aprecierea mărimii, formei, structurii glandulare şi posibilei invazii a capsulei şi/sau a veziculelor seminale) şi radiografia toracică standard. Diagnosticul patologic se va efectua din probele de ţesut prostatic obţinute prin biopsie pe ac, echoghidată. Anatomo-patologul trebuie să raporteze grading-ul tumoral utilizând fie scala OMS, fie clasificarea Gleason. Invazia ganglionilor pelvini poate fi apreciată prin biopsie ganglionară laparoscopică sau prin chirurgie deschisă dacă explorările radiologice nu sunt disponibile. Scintigrafia osoasă trebuie efectuată dacă este suspectată prezenţa metastazelor osoase, dacă tumora este slab diferenţiată sau dacă valorile PSA sunt > 10 µg/l. Se va utiliza sistemul de stadizare TNM al AJCC/UICC, ediţia a 6-a [6]. TABEL 9. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a CP [6] T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi evaluată To fără evidenţa tumorii primare Tis carcinom in situ (prostatic in situ neoplasia, PIN) T1 tumoră clinic inaparentă, nepalpabilă sau neidentificabilă imagistic T1a tumoră incidentală, formaţiune < 5% din volumul biopsiat T1b tumoră incidentală, formaţiune > 5% din volumul biopsiat T1c tumoră identificată prin puncţiebiopsie (creşteri ale valorilor PSA, etc.) T2 tumoră limitată la prostată T2a tumoră invadând ½ dintr-un singur lob sau mai puţin

T2b T2c

tumoră invadând mai mult de ½ dintr-un singur lob tumoră invadând ambii lobi T3 tumoră cu invazie depăşind capsula prostatei T3a extensie extracapsulară T3b afectarea veziculelor seminale (s) T4 tumoră fixată sau invadând structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul extern al rectului, muşchii ridicători anali, peretele pelvin N (adenopatiile loco-regionale) – ganglionii pelvini de sub bifurcaţia arterelor iliace comune Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate No adenopatii regionale absente N1 adenopatii regionale prezente M (metastazele la distanţă) Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate Mo metastaze la distanţă absente M1 metastaze la distanţă prezente M1a metastaze în ganglionii limfatici non-regionali M1b metastaze osoase M1c metastaze în alte sedii pTNM Clasificarea histologică Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor clinice T, N, M. Nu există o categorie pT1, datorită insuficienţei ţesutului prelevat. Grading histologic Gx gradul histologic nu poate fi evaluat G1 bine diferenţiat (Gleason 2-4) G2 moderat diferenţiat (Gleason 5-6) G3-4 slab diferenţiat (Gleason 7-10) Scorul Gleason este preconizat ca sistem de grading de preferinţă; utilizarea termenilor „clasici” (bine diferenţiat, moderat diferenţiat şi puţin diferenţiat) nu se recomandă. Gruparea pe stadii Stadiul I Tis-1a No Mo G1 Stadiul II T1a No Mo G2-4 T1b-c No Mo orice G T2 No Mo orice G Stadiul III T3 No Mo orice G Stadiul IV T4 No Mo orice G orice T N1 Mo orice G orice T orice N M1 orice G Stadializarea TNM este completată de gradingul tumoral şi de valorile PSA. Valori ale PSA de 10 ng/ml constituie pragul între benign şi malign, valori mai mari indicând de multe ori prezenţa bolii metastatice.

PROGNOSTIC Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt: • Vârsta • Stadiul bolii, gradul de diferenţiere tumorală (scorul Gleason) • Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4]. • Ploidia ADN (diploidia este benefică în stadiile III şi IV) Sunt identificate 3 grupe de risc: • risc scăzut: pacienţii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason < 7 (interval liber de boală la 5 ani de 70-90%) • risc intermediar: pacienţi cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml şi scor Gleason = 7 (interval liber de boală la 5 ani de 50-70%) • risc crescut: pacienţi cu T3b, PSA > 20 ng/ml şi scor Gleason > 7 (interval liber de boală la 5 ani de 50%) [5]. PRINCIPII DE TRATAMENT • • • •

Tratamentul loco-regional: Chirurgia Prostatectomia pe cale retropelvină, asociată cu limfadenectomia pelvină, este preferată de mulţi chirurgi. Abordul suprapelvin constă din limfadenectomie de stadializare şi prostato-veziculectomie. Disecţia ganglionilor pelvini nu este necesară la pacienţii cu tumori T1c ale căror nivele de PSA sunt < 10 ng/ml, cu un scor Gleason < 7. Formula de apreciere a riscului de pozitivitate a ganglionilor pelvini este [8]: % ganglioni pelvini pozitivi = 2/3 x PSA + (scor Gleason 5-6) x 10

Deşi utilizată larg în tratamentul CP localizate, prostatectomia radicală rămâne controversată în ceea ce priveşte beneficiul de supravieţuire. Se înregistrează reduceri cu 26% ale mortalităţii generale, cu 44% ale mortalităţii specifice prin CP, cu 40% ale riscului de boală metastatică şi cu 67% ale riscului de progresie locală la pacientul cu prostatectomie radicală comparativ cu monitorizarea activă (watchful waiting), dar acest beneficiu a fost observat numai la pacienţii cu vârste < 65 ani [7]. Complicaţiile chirurgiei includ: mortalitate perioperatorie (2%), impotenţă (35-60%), stricturi uretrale, incontinenţă urinară (> 30%) şi pentru materii fecale (10-20%) [2,9]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia • Radioterapia (RT) externă este utilizată pentru tratamentul formelor localizate de CP (T1, T2 şi chiar T3). • Pacienţii cu tumori pT3 sau cu margini chirurgicale pozitive trebuie să primească RT adjuvantă. RTE determină rezultate comparabile cu prostatectomia radicală în termenii supravieţuirii la 5-10 ani. Controlul local al tumorii este obţinut în 80-90% din cazuri. Recidivele survin local în 10% din cazuri, la distanţă în 50-65% din cazuri şi ambele în 25-30% din cazuri. Se utilizează o tehnică de iradiere pe 4 câmpuri care protejează structurile normale. RTE curentă standard utilizează doze totale (DT) de 70 Gy în 7-8 săptămâni. • RT externă conformaţională creează o prezentare tridimensională a structurilor ţintă ce permite o structurare ţintită a unui volum destinat unor doze de iradiere crescute faţă de RT clasică (DT ≤ 80 Gy) [2,9]. Rezultatele preliminarii ale utilizării RT conformaţionale indică o reducere a morbidităţii acute şi precoce.

• Brahiterapia interstiţială cu palladium (103Pa) sau iod radioactiv (125I) este utilizată la pacienţii cu tumori T1-2, PSA < 10 ng/ml, scor Gleason < 6, ca: − boost după RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineală); − terapie unică, doză crescută locală via implante de 125I sau 103Pa în prostata lăsată pe loc. • Radioterapia cu scop paliativ (simptomatic), DT 20-30 Gy, în special pe segmentele osoase cu metastaze dureroase, fracturi patologice sau semne de compresiune. Supravieţuirea la 10 ani după radioterapia cu intenţie curativă în CP este în funcţie de stadiul bolii: T1 – 79%, T2 – 66%, T3 – 55% şi T4 – 22% [8]. Complicaţiile radioterapiei pot fi: • acute (în cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite şi astenie. • pe termen lung: impotenţă, incontinenţă (3%), motilitate intestinală crescută (10%) şi stricturi uretrale (RT trebuie amânată 4 săptămâni după rezecţia transuretrală a prostatei – TUR-P) [9]. Tratamentul sistemic: Hormonoterapia Deoarece CP este o tumoră dependentă de androgeni chiar şi în stadiile iniţiale, hormonoterapia precoce reprezintă tratamentul de elecţie în toate stadiile de boală. Iniţial, hormonoterapia (HT) a fost medicaţia stadiilor avansate de CP, când pacientul dezvoltă metastaze detectabile clinic sau radiografic. ctual, datele disponibile sugerează că hormonoterapia administrată imediat la pacientul presimptomatic ameliorează calitatea vieţii şi prelungeşte supravieţurea. Hormonoterapia imediată la pacienţii cu CP metastatic ameliorează supravieţuirea cu 3-4 luni, dar cu preţul unei toxicităţi secundare mai pronunţate. A fost identificat un beneficiu de supravieţuire de 3-4 luni şi la pacienţii cu CP non-metastatic (7% în metanalize) atunci când hormonoterapia a fost administrată precoce, vs. tratamentul tardiv [5,9]. Privarea de androgeni ► Orhiectomia bilaterală • Castrarea chirurgicală reprezintă „standardul de aur” pentru reducerea nivelului de testosteron circulant. ► Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH) • Leuprolid acetat (Lucrin® 7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex® 3.6 mg S.C. lunar) sau triptorelin (Diphereline® 3.75 mg lunar I.M.) reglează eliberarea hormonului luteinizant (LH) şi determină castrarea chimică. • Aceşti agenţi menajează pacientul de traumatismul psihic al castrării chirurgicale, dar reprezintă o medicaţie cu un preţ de cost crescut, cu administrare permanentă [2]. ► Blocarea receptorului de testosteron Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blochează intrarea dihidrotestosteronului (DHT), metabolit al testosteronului, în nucleul celular prostatic. • Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscuţi sunt megestrol acetat (Megace®), ciproteron acetat (Androcur®) şi bicalutamid (Casodex®), au acţiune predominant antiandrogenică şi variabil progestinică şi glucocorticoidă. Mai frecvent utilizat, Androcur® 4-6 capsule de câte 50 mg/zi a determinat în studii comparative o acţiune terapeutică echivalentă cu orhiectomia şi estrogenii [10]. • Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii „puri” (fără acţiune gonadică, ce acţionează mai mult periferic decât testicular şi suprarenal), cum ar fi flutamid şi nilutamid. Flutamid® (250 mg x 3/zi) prezintă o eficacitate identică cu dietilstilbestrol (DES) – răspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxicităţi mai reduse (conservarea libidoului).

Nilutamid (Anandron®) (50 mg x 3/zi) este un antiandrogen nesteroidian cu proprietăţi similare cu flutamida [10]. ► Blocajul androgenic total (BAT) La pacienţii trataţi prin castrare chirurgicală sau inhibitori de LHRH, asocierea unui antiandrogen poate determina răspunsuri la 30-40% din cazuri. • BAT prin orhiectomie (sau analogi de GnRH) plus ciproteron acetat 2 tb x 2/zi (sau flutamid 1 cp x 3/zi) nu este probat ca tratament de linia I, dar este rezonabil ca terapie de linia a doua la pacienţii cu simptome minime de boală şi status de performanţă bun. Metaanalizele actuale au demonstrat că BAT nu este mai eficace decât castrarea chirurgicală sau medicală. Blocajul androgenic total nu este recomandat ca tratament standard în CP metastatice: nu creşte supravieţuirea, dar creşte costurile ! Castrarea hormonală are efecte secundare importante: impotenţă, scăderea libidoului, bufeuri, osteoporoză, astenie musculară, ginecomastie, diaree, tromboembolism [10]. Estrogenii Alături de orhiectomie, estrogenii au reprezentat tratamentul de elecţie în CP metastatic. Principalul mecanism de acţiune este blocarea secreţiei hipofizare de LH şi reducerea consecutivă a producţiei de testosteron din celulele Leydig testiculare, prin inhibarea secreţiei de 5-α-reductază şi scăderea cu 30% a sintezei androgenilor suprarenali. • Dietilstilbestrol (DES) 1-3 mg/zi este uşor de administrat, relativ ieftin, şi determină scăderea nivelelor serice de testosteron în decurs de 1-2 săptămâni. − În unele situaţii de urgenţă, când se intenţionează scăderea rapidă a valorilor testosteronului seric (dureri osoase severe, simptome de compresiune medulară), se poate recurge la DES difosfat 1 mg/zi I.V. sau P.O. 1-3 mg/zi, 2-4 săptămâni. − DES asociază, numai la doze medii/mari, toxicitate cardiovasculară (edeme, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tromboembolism, flebite); ginecomastia este frecventă. • Estramustin (Emcyt®, Estracyt®) – produs combinat, care asociază un agent alkilant şi estradiol – este utilizat în prezent mai mult duăpă eşecul altor terapii hormonale. • Clortrianisen (Clanisen®, Tace®) – estrogen de sinteză – administrat continuu în doze de 24-48 mg/zi (1-2 cp/zi), a fost terapia de elecţie înaintea apariţiei antiandrogenilor; efectele secundare reduse preţul de cost mic îl fac în continuare accesibil. Utilizarea estrogenilor a căzut în desuetudine datorită profilului efectelor secundare (frecvenţa crescută a complicaţiilor cardio-vasculare, fenomenelor tromboembolice, tulburărilor gastrointestinale şi, ocazional, retenţie lichidiană) şi mortalităţii ridicate, mai ales la pacienţii cu predispoziţie la boli cardio-vasculare [11]. Progestinele (progestativele) • Agenţii progestativi (medroxiprogesteron acetat: Provera®, DepoProvera® 1 g/zi P.O., megestrol acetat: Megace®) inhibă eliberarea de LH din hipofiză şi scad capacitatea de legare a DHT de receptorul pentru androgeni. Rolul agenţilor progestinici în CP este limitat, datorită rezultatelor inferioare. TABEL 10. Rezultatele hormonoterapiei ablative în CP avansate [8] Orhiectomie DES (1 mg x 2/zi) DES (1 mg x 2/zi) Megestrol acetat Antiandrogen

=

Analog LHRH = Analog LHRH < Estramustin < DES (1 mg x 2/zi) < DES (1 mg x 2/zi)

Analog LHRH + Antiandrogen Orhiectomie + Antiandrogen

> =

Orhiectomie sau Analog LHRH Orhiectomie

DES, dietilstilbestrol; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; =, echivalent; , superior Terapia de linia a doua După eşecul primei linii de tratament hormonal, indicaţia celei de-a doua linii de hormonoterapie sau a chimioterapiei va fi stabilită numai pe baza simptomelor clinice şi nu pe baza măsurării valorilor PSA ! Odată ce CP „scapă” controlului mijloacelor hormonale de primă intenţie, pacientul prezintă o durată medie de supravieţuire de circa 9-12 luni, în funcţie de tratamentul secundar aplicat. Există un număr de modalităţi terapeutice paliative care pot fi utilizate în cazul progresiei bolii după HT ablativă: manipularea hormonală secundară, chimioterapia citotoxică, radioterapia externă, terapiile izotopice şi bisfosfonaţii. • Prima modalitate de abord terapeutic a unui pacient cu CP care a devenit refractar la ablaţia hormonală este de obicei o a doua manevră hormonală: administrarea unui antiandrogen / prednisolon 5 mg/zi (determină supresia glandei corticosuprarenale, care continuă să sintetizeze nivele reduse de androgeni după orhie4ctomie). O altă manevră eficace, dar mai toxică, este utilizarea de estrogeni [12]. • Estramustin (400-600 mg/zi P.O. utilizat singur, sau 280 mg/m2/zi P.O. în asociaţie cu alţi agenţi, în 2 prize zilnic, zilele 1-5, la fiecare 3 săptămâni este o combinaţie de estradiol legat la un radical nitrogen muştar la C17 şi funcţionează atât ca estrogen, cât şi ca inhibitor al fusului mitotic şi al genei MDR1. Răspunsurile cu acest medicament sunt evaluate la 80% la cei netrataţi anterior şi de 20% la cei hormonorezistenţi. Este cotat cu activitate modestă dar este asociat cu toxicitate semnificativă gastro-intestinală. • Mitoxantron (Novantron®) în doză de 12 mg/m2 asociat cu prednison determină rezultate superioare faţă de prednison singur în termenii combaterii durerii, dar nu şi ai răspunsului valorilor PSA sau supravieţuirii [12]. • Taxanii (în special docetaxel) prezintă activitate în CP. • La pacienţii trataţi anterior prin BAT, sistarea administrării flutamidei poate determina remisiuni parţiale în 29% din cazuri, cu o durată medie de 2-6 luni (efectul iniţial antagonist devine agonist) [13]. • Ketoconazol (Nizoral®), derivat imidazolic cu acţiune antimitotică în doze mari, provoacă inhibarea complexului CYP450 ce intervine în funcţionarea sistemelor enzimatice ale steroidogenezei şi modularea metabolismului acidului retinoic. Ketoconazol P.O. 200 mg x 3/zi, apoi 400 mg x 3/zi + hidrocortizon 20 mg P.O. x 2/zi determină rate de răspuns (RR) de 35-50%. Efectele secundare ale ketoconazol sunt: intoleranţă gastro-intestinală, uscăciunea pielii şi creşterea transaminazelor hepatice, tulburări trofice unghii, insuficienţă suprarenală [8,14]. • Bicalutamid (Casodex®) 150 mg/zi simultan cu orhiectomia sau analogii LH-RH, se recomandă în CP avansate. Prezintă un profil farmacologic mai favorabil, dar este semnificativ mai scump. Reacţiile adverse pot fi: bufeuri, prurit, mastodinie, diaree, greţuri, vărsături şi diaree. • Aminoglutetimid 250 mg x 2/zi (asociat cu hidrocortizon 20 mg/zi P.O. x 2/zi) este un anticonvulsivant ce s-a dovedit eficace în blocajul transformării colesterolului în pregnenolon. Pacienţii pretrataţi hormonal pot beneficia de aminoglutetimid, remisiunile obiective fiind totuşi rare (< 20%). Efectele secundare sunt: tulburări digestive, hipotensiune ortostatică, astenie, ataxie, hipotiroidism, edeme periferice, stări depresive, rash cutanat şi perturbări ale funcţiei hepatice [8,15].

• Prednison 10-20 mg/zi a demonstrat o ameliorare simptomatică şi remisiuni în 20% din cazuri (reducerea valorilor PSA la pacienţii hormonorezistenţi) [8,10]. Chiar după sistarea anti-andogenilor, unii pacienţi pot prezenta beneficii prin schimbarea claselor de antiandrogeni sau iniţierea tratamentului cu aminoglutetimid, ketoconazol sau glucocorticoizi, un eventual răspuns trebuind aşteptat după o lună. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Cancerul de prostată a fost iniţial recunoscut ca neresponsiv la chimioterapie (CHT), paliaţia bolii simptomatice rămânând scopul principal al CHT [11,12]. Monochimioterapia Un număr mare de citostatice au fost testate de-a lungul timpului în diverse studii. Cel mai frecvent au fost utilizate în monoterapie cisplatin, ciclofosfamid, 5-FU, metotrexat, şi respectiv docetaxel, paclitaxel, epirubicin, vinorelbin dintre noii agenţi [2,10]. Polichimioterapia În practica curentă se recomandă regimurile [8]: Mitoxantron 12 mg/m² (DT cumulativă 140 mg/m2) I.V. ziua 1 Prednison 5 mg x 2 /zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 33% Ameliorează calitatea vieţii, dar nu şi supravieţuirea fără semne de boală (DFS) sau supravieţuirea generală (2 studii randomizate vs. steroizii singuri). Docetaxel 80-100 mg/m² I.V. ziua 1 Prednison 5 mg x 2/zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Toxicitate de grad III-IV: leucopenie (32%), infecţii (5.7%), anemie (4.9%), astenie (4.5%). Supraveţuirea vs. mitoxantron/ prednison creşte de la 16.5 luni la 18.9 luni, reducând ricul de deces cu 24%. Docetaxel 60 mg/m2 I.V. 2 Estramustin 280 mg/m P.O. Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 50%

ziua 1

ziua 1

Estramustin 280 mg/m2 x 2/zi P.O. ziua 1 Paclitaxel 120 mg/m2 I.V. (perfuzie 96h) ziua 2 2 Docetaxel 70 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 2 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 65% (rezultate similare) Estramustin 15 mg/kg/zi x 2/zi P.O. Etoposid 50 mg/m2/zi P.O. Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

zilele 1-21 zilele 1-21

sau

Tratamentul sistemic: Noi agenţi • Sunt reprezentaţi de epotilone, o nouă clasă de stabilizatori ai microtubulilor fusului de diviziune care prezintă rezultate promiţătoare pe liniile de cultură celulară de CP, inclusiv pe liniile androgen-rezistente [20]. Un studiu randomizat cu un analog semisintetic de epotilone, cu sau fără estramustin, este în curs de evaluare, cu rezultate preliminare încurajatoare [19]. Concluzii practice • Iniţial s-a considerat că CHT prezintă un efect minim în CP hormonorefractar. − 1990 – asocierea mitoxantron cu prednison ameliorează calitatea vieţii, comparativ cu steroizii singuri, dar nu şi supravieţuirea. − 2004 – asocierea docetaxel cu prednison induce beneficii de supravieţuire, determinând de asemenea un mai bun control al durerii şi scăderea PSA la un procent crescut de pacienţi. • Tratamentul de linia a doua la pacienţii cu CP hormonorefractar nu este foarte clar. Mitoxantron poate induce răspunsuri la 6-15% din pacienţii în eşec la docetaxel, iar docetaxel poate determina RR de 44-85% după eşecul mitoxantron. • Alte chimioterapice (satraplatin, inhibitorii de microtubuli) prezintă o oarecare activitate în CP hormonorefractare, dar locul acestora rămâne de precizat [19,20]. EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Este adesea dificilă în CP, deoarece numeroşi pacienţi nu prezintă leziuni măsurabile. • Valorile PSA şi PAP sunt adesea crescute putând fi urmărite ca marker de răspuns. • Scintigrafia osoasă este dificil de interpretat, deoarece zonele hiperfixatoare pot reflecta fie prezenţa bolii, fie reacţia osului ca răspuns la progresia tumorii. TABEL 11. Criterii de răspuns în CP (National Prostatic Cancer Project şi EORTC) Răspuns complet (RC) - NCPC: Dispariţia completă a tuturor leziunilor, absenţa noilor leziuni Antigen specific prostatic (PSA) şi fosfataza acidă prostatică (PAP) cu valori normale Recalcificarea leziunilor osteolitice Normalizarea funcţiei hepatice şi dispariţia hepatomegaliei dacă aceasta a fost prezentă Greutate corporală stabilă, absenţa simptomelor Status de performanţă normal - EORTC: Nu specifică Răspuns parţial (RP) - NCPC (una dintre următoarele condiţii): Recalcifierea a ≥ 1 leziuni osteolitice Reducerea cu > 50% a regiunii patologice la scintigrafia osoasă Diminuarea cu 50% a cel puţin unei leziuni măsurabile Diminuarea cu > 50% a hepatomegaliei Absenţa noilor leziuni Normalizarea PSA şi PAP Greutatea corporală şi statusul de performanţă stabile - EORTC (absenţa progresiei şi una din următoarele condiţii): Scintigrafie osoasă normală şi recalcificarea leziunilor osteolitice

Diminuarea cu 50% a tumorii primitive Normalizarea PAP şi PSA dacă acestea erau iniţial crescute Boală stabilă (BS) - NCPC (toate condiţiile următoare): Nici o leziune nouă sau creşterea < 25% a leziunilor existente Diminuarea valorilor PAP Absenţa creşterii leziunilor osoase Hepatomegalia (dacă este prezentă) nu înregistrează o creştere > 30% Status de performanţă şi greutate corporală fără variaţii - EORTC: Nu specifică Boală progresivă (BP) - NCPC (una dintre următoarele condiţii): Scădere ponderală sau a statusului de performanţă cu > 10% Apariţia de noi leziuni Creşterea cu > 25% a leziunilor prezente Apariţia anemiei şi a ureterohidronefrozei (obstrucţie urinară), dacă nu erau prezente - EORTC (una dintre următoarele condiţii): Apariţia de noi leziuni osoase sau viscerale Creşterea cu > 25% a leziunilor existente Creşterea cu > 50% a tumorii primare STRATEGIE TERAPEUTICĂ Strategia abordării terapeutice a CP prezintă în continuare multe aspecte controversate. Concepţia europeană este reflectată de recomandările de terapie ale European Society of Medical Oncology (ESMO) şi ghidul European Association of Urology (EAU) [7,16]. CP localizat (T1-4, No, Mo) Nu există un consens general asupra terapiei optime în CP localizat. Dacă stadializarea este corectă, supravieţuirea la 10 ani va fi de 90-94%, cu toate mijloacele de tratament. • Decizia de tratament trebuie bazată pe stadiul clinic şi clasificarea histo-patologică, precum şi pe vârsta pacienţilor, condiţia fizică generală şi comorbidităţile existente. • În CP localizat, cu risc scăzut, tehnicile chirurgicale şi radioterapice diferite determină rezultate asemănătoare dar efectele toxice sunt diferite. Tratamentul tumorilor T1a • Urmărirea fără tratament (supraveghere „armată”, watchful waiting) este tratamentul standard la pacienţi cu: − tumori bine/moderat diferenţiate − simptome minime/absente − speranţă de viaţă < 10 ani La pacienţii cu speranţă de viaţă > 10 ani se recomandă restadializarea prin echografie transrectală şi biopsie (grad de recomandare B). • Prostatectomia radicală (± limfadenectomie pelvină) este opţională la pacienţi tineri, cu speranţă de viaţă lungă, în special cu tumori G3 (grad de recomandare B). • Radioterapia este opţională la pacienţii tineri, mai ales în tumorile slab diferenţiate.

În rezecţia transuretrală a prostatei (TUR-P) se înregistrează o incidenţă mai crescută a complicaţiilor, mai ales pentru RT interstiţială (brahiterapie) (grad de recomandare B). Tratamentul tumorilor T1b-T2b • Watchful waiting se poate recomanda la pacienţii: − asimptomatici sau cu simptome minime − cu tumori bine diferenţiate (G1) − cu speranţă de viaţă < 10 ani − care nu acceptă complicaţiile unui tratament mai agresiv (grad de recomandare B) • Prostatectomia radicală (± limfadenectomie pelvină) este tratamentul standard la pacienţii tineri cu speranţă de viaţă > 10 ani, care acceptă complicaţiile tratamentului (grad de recomandare A). Determină reducerea mortalităţii specifice faţă de watchful waiting (4.6% vs. 8.9%), dar nici o diferenţă în supravieţuirea generală. • Radioterapia (RT) se recomandă la pacienţii: − cu o speranţă de viaţă < 10 ani, care acceptă complicaţiile tratamentului − cu tumori slab diferenţiate (se recomandă tratament multimodal) − cu complicaţii la chirurgie − cu stare generală deteriorată (grad de recomandare B) • Hormonoterapia (HT) se poate administra la pacienţi simptomatici, care necesită paliaţie şi care nu pot suporta tratamentul curativ (grad de recomandare C) Androgenii determină rezultate mai puţin bune decât watchful waiting şi nu sunt recomandaţi (grad de recomandare A). • Tratamentul combinat poate consta din: − terapie neoadjuvantă + prostatectomie radicală: nu determină un beneficiu cert (grad de recomandare A). − terapie neoadjuvantă + radioterapie: control local mai bun (grad de recomandare B) − HT (2-3 ani) + RT: superioară radioterapiei singure pentru tumorile slab diferenţiate (grad de recomandare A). Tratamentul tumorilor T3-T4 • Urmărirea fără tratament este considerată adecvată la pacienţii: − asimptomatici − cu tumori bine şi moderat diferenţiate − cu speranţa de viaţă < 10 ani (grad de recomandare C) • Prostatectomia radicală este opţională la pacienţi selectaţi, cu T3a şi speranţă de viaţă > 10 ani (grad de recomadare C). • Radioterapia, în doze totale > 66-70 Gy (1.8-2.0 Gy/fracţie, 6-7 săptămâni), pare să determine beneficii la pacienţii cu T3 şi speranţă de viaţă > 10 ani. • Se recomandă asocierea concomitentă a hormonoterapiei (grad de recomandare A). Supresia andogenică practicată înaintea, în timpul, sau după radioterapia externă (RTE) reduce progresia tumorală, ameliorează controlul local şi supravieţuirea generală în CP de risc crescut sau local avansat (T2-T4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru a face o recomandare bazată pe evidenţe, dar în studiile clinice durata hormonoterapiei este de la 3 luni la 4 ani. Ginecomastia dureroasă poate fi tratată prin RTE mamară (DT 8-15 Gy în 1-3 fracţii) administrată în 1-2 săptămâni înaintea iniţieriiterapiei androgenice. • Hormonoterapia determină rezultate mai bune decât urmărirea fără tratament la pacienţii simptomatici, cu status funcţional depreciat, cu tumori extensive şi nivele crescute ale PSA (< 25 ng/ml) (grad de recomandare A). • Tratamentul combinat poate consta din:

− radioterapie + HT: rezultate mai bune decât RT singură (grad de recomandare A). − tratament neoadjuvant + prostatectomie radicală: nu a indus un avantaj demonstrat (grad de recomandare B). • • • • •

CP cu ganglioni pozitivi (N+, Mo) Watchful waiting este o opţiune posibilă la pacientul asimptomatic, mobilizabil, dar poate avea un efect negativ asupra supravieţuirii (grad de recomandare C) Hormonoterapia reprezintă standardul terapeutic (grad de recomandare A) Prostatectomia radicală nu este o opţiune standard (grad de recomandare C) Radioterapia nu este o opţiune standard (grad de recomandare C) Tratamentul combinat – nu există o opţiune standard (grad de recomandare B)

CP metastatic (M1) • Watchful waiting nu este o opţiune standard; poate determina reducerea supravieţuirii sau complicaţii mai numeroase faţă de HT imediată (grad de recomandare B) • Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic (grad de recomandare A) Linia I de tratament hormonal este reprezentată de privarea androgenică, prin castrare chirurgicală (orhiectomie) sau medicală (analogi de LH-RH). Castrarea medicală trebuie asociată cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4 săptămâni. Nu există argumente că prelungirea BAT peste acest interval ar determina un beneficiu suplimentar. În linia II de tratament hormonal există mai multe opţiuni, printre care antiandrogenii (ciproteron acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii şi progestinele. Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie externă, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide şi bisfosfonaţi. • Chimioterapia (docetaxel, mitoxantron, estramustină) asociată cu prednison poate palia durerea, dar prezintă un efect modest asupra supravieţuirii [13]. • Tratamentul antalgic (medicaţie antiinflamatorie, opioide) este extrem de important. Paliaţia durerii osoase se poate efectua cu radioterapie externă sau radioizotopi. • Prostatectomia radicală nu se recomandă (grad de recomandare C) • Radioterapia nu se recomandă (grad de recomandare C) • Tratamentul combinat – nu există opţiuni standard (grad de recomandare C). TABEL 12. Strategii terapeutice în CP (recomandări ESMO 2005) [5] - Watchful waiting simptomatologie

T1-2NoMo, speranţă de viaţă 10 ani, Gleason 210 limfadenectomia pelvină - Brahiterapia prostatică T1b-2NoMo, speranţă de viaţă > 10 ani, Gleason < 6, PSA 5 ng/ml (grad de recomandare B).

Fiecare pacient trebuie să fie informat asupra potenţialelor beneficii, dar şi asupra efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C). Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 săptămâni a demonstrat un beneficiu semnificativ de supravieţuire (grad de recomandare A). La pacienţii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau mitoxantron asociată cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opţiuni terapeutice viabile (grad de recomandare A). Bisfosfonaţii vor fi recomandaţi pacienţilor cu metastaze scheletice (în special, acidul zolendronic – cel mai studiat – scade rata complicaţiilor osoase comparativ cu placebo) (grad de recomandare A). Nu există date care să susţină utilizarea bisfosfonaţilor în scop preventiv. Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT externă şi utilizarea analgezicelor vor fi luate în considerare cât mai precoce în tratamentul metastazelor osoase dureroase (grad de recomandare B)” [5,16]. Boala localizată (T1-2 No Mo/x) Nu există un consens general asupra celui mai bun tratament. „Pacienţii trebuie informaţi despre beneficiile şi efectele secundare adverse potenţiale. Pentru pacienţii cu risc scăzut (T1-2a, scor Gleason < 6, PSA < 10 mg/l), opţiunile terapeutice includ: prostatectomia radicală, radioterapia (RT) externă, brahiterapia cu implante permanente şi supravegherea activă cu intervenţie selectivă amânată. Într-un singur studiu randomizat, prostatectomia radicală ameliorează supravieţuirea la 10 ani (73% vs. 68%) în comparaţie cu expectativa supravegheată (watchful waiting) crescând în schimb rata disfuncţiilor erectile cu 35% (80% vs. 45%) şi incontinenţa urinară cu 28% (49% vs. 21%), dar aceste rezultate nu pot fi generalizate la toate cancerele depistate prin screening. La pacienţii low-risk, supravegherea activă cu intervenţie selectivă amânată obţine o supravieţuire specifică de boală de 99% la 8 ani. Radioterapia externă conformaţională trebuie administrată în doză totală de minimum 70 Gy în fracţii de 2.0 Gy sau echivalent (II,B). În serii non-randomizate, brahiterapia cu implante permanente determină rezultate pe termen lung similare cu prostatectomia radicală, cu morbiditate urinară şi disfuncţii erectile mai reduse. După prostatectomia radicală trebuie monitorizate valorile PSA, iar în caz de recidivă se recurge la radioterapia de salvare pe patul prostatic. Radioterapia adjuvantă imediat după prostatectomia radicală nu a demonstrat ameliorarea supravieţuirii sau amânarea apariţiei metastazelor. Boala local avansată (T3-4 No/x Mo/x) Hormonoterapia (HT) pe termen lung (supresie androgenică sau monoterapie cu bicalutamid) reprezintă tratamentul standard. Durata optimă a HT nu este cunoscută.

Pacienţii care primesc RT externă trebuie să primească supresie androgenică cu agonişti de LH-RH îninte, în timpul şi după RT (I,A). Pacienţii care urmează monoterapie cu bicalutamid pe termen lung trebuie să primească RT mamară (1 x 8-10 Gy) pentru a preveni ginecomastia (I,A). Boala metastatică şi/sau refractară Supresia androgenică (orhiectomia bilaterală sau agoniştii de LH-RH) reprezintă tratamentul de primă linie. Terapia anti-androgenică de durată scurtă trebuie utilizată pentru a preveni fenomenul flare la debutul terapiei cu agonişti de LH-RH. Pacienţii cu boală refractară după castrare trebuie să continue supresia androgenică şi să primească HT de linia II (antiandrogeni, corticosteroizi), şi apoi de linia III (estrogeni). Chimioterapia cu docetaxel în administrare la 3 săptămâni va fi luată în considerare în boala refractară după castrare (II,A). Pacienţii cu metastaze osoase durereoase după castrare vor fi trataţi cu RT paliativă (1 x 8 Gy sau 10 x 3 Gy au eficienţă egală în paliaţia durerii) sau radioizotopi (89Sr) (II,A). Terapia cu bisfosfonaţi I.V. (ex. pamidronat) se va utiliza la pacienţii cu durere osoasă rezistentă la radioterapia paliativă şi analgezicele convenţionale (II,A)” [21]. Recomandări practice de tratament pentru pacienţii care se prezintă cu boală avansată: • Este necesară castrarea chirurgicală sau chimică (analogi LHRH, numai în cazurile de refuz motivat al orhiectomiei); aceste manevre nu au demonstrat un rol evident în creşterea supravieţuirii, dar ameliorarea calităţii vieţii este certă. • Este în general acceptat că HT trebuie iniţiată precoce. Deşi această atitudine nu a demonstrat avantaje clare, este motivată de prelungirea supravieţuirii sau prevenirea consecinţelor bolii avansate în situaţia dovezii clare a progresiei bolii [5,17]. • La pacienţii cu boală metastatică osoasă minimă (definită uzual ca < 5 leziuni) şi simptome clinice minore se poate discuta BATprin asocierea la orhiectomie de flutamid (750 mg/zi), bicalutamid (50 mg/zi), sau nilutamid (150 mg/zi). Numai în anumite situaţii se poate recomanda goserelin (3.6 mg S.C. x 1/lună) sau triptorelin (3.75 mg I.M. x 1/ lună) asociat cu flutamid sau bicalutamid în dozele menţionate. • Pacienţii cu boală metastatică osoasă extinsă (> 5 sedii lezionale) sau cu alte localizări metastatice parenchimatoase trebuie trataţi prin orhiectomie singură [18]. • Dacă orhiectomia a fost deja efectuată, se instituie tratamentul cu un antiandrogen (flutamid, ciproteron, bicalutamid sau ketoconazol 1200 mg/zi), preferabil la interval de 1 lună de la efectuarea orhiectomiei. Monoterapia cu bicalutamid ar determina în aceste situaţii o conservare pe termen mai lung a calităţii vieţii, funcţiilor sociale, emoţionale şi a vitalităţii pacienţilor cu CP în stadii avansate. Tratamentul urgenţelor medicale în CP • Cel mai important simptom, care trebuie urgent tratat în CP, rămâne durerea. Tratamentul antalgic se va institui urmând recomandările OMS, asociind medicaţia antiinflamatorie cu cea adjuvantă şi ulterior cu opioizi. • Datorită predilecţiei de metastazare vertebrale, pot fi frecvent prezente fenomene de prăbuşire de corpi vertebrali şi compresiune medulară.

Pacienţii cu compresiune medulară se prezintă cu simptome minime (dureri minime sau durere de tip sciatic). Parestezii şi perturbări ale senzoriului pot apare frecvent, dar sunt obişnuit discrete. Pierderea controlului sfincterelor anal şi urinar, ca şi a funcţiei motorii, sunt semne tardive. Compresiunea spinală trebuie să fie documentată imagistic (examen IRM, CT, mielografie). Tratamentul cu corticoizi (dexametazonă 4-6 mg x 3-4/zi) trebuie instituit rapid, pentru prevenirea paraliziei, şi poate fi sistat dacă nu se confirmă compresiunea medulară. Se va iniţia de urgenţă RT (DT 30Gy/10 fracţii) (vezi capitolul „Urgenţe oncologice”) [18]. URMĂRIRE După prostatectomia radicală curativă, valorile serice ale PSA scad sub nivelul detectabil în decurs de 2 luni de la intervenţie. După radioterapia externă curativă, valorile PSA pot atinge 1 µg/l în interval de 16 luni (II,B). Prima vizită de control a pacientului după tratamentul radical se recomandă a se efectua la trei luni; ulterior se recomandă vizite anuale. Pe lângă evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digitală rectală a prostatei şi evaluarea oricărui simptom (în special cele în relaţie cu tratamentul). Nu se pot face recomandări cu privire la momentul iniţierii celei de-a doua linii de tratament la pacienţii asimptomatici cu recidiva valorilor PSA [7]. Ghidul EAU de urmărire după tratamentul loco-regional cu intenţie curativă „La pacienţii asimptomatici se recomandă ca urmărirea periodică postterapeutică să fie efectuată prin anamneza simptomelor în relaţie cu boala, evaluarea valorilor PSA şi tuşeu rectal (examinare digitală rectală), la intervale de 3, 6 şi 12 luni după încheierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni până la 3 ani, şi mai târziu anual (grad de recomandare B). După prostatectomia radicală, valori ale PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi asociate cu restanţa sau recidiva tumorală (grad de recomandare B). După radioterapie, creşterea în dinamică a valorilor PSA, mai degrabă decât un anumit prag specific, este cel mai probabil semn de boală persistentă sau de recidivă (grad de recomandare B). Atât un nodul prostatic decoperit la tuşeu, cât şi creşterea valorilor PSA pot fi semnele recidivei locale (grad de recomandare B). Depistarea recidivei locale prin echografie endoscopică transrectală prostatică (transrectal ultrasound, TRUS) şi biopsie nu sunt necesare înaintea terapiei de linia a doua (grad de recomandare B). Progresia loco-regională a bolii şi metastazele pot fi detectate prin examene CT/IRM pelvine sau scintigrafie osoasă. La pacientul asimptomatic, aceste explorări pot fi omise dacă valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu sunt numeroase (grad de recomandare C). Scintigrafia osoasă şi alte explorări imagistice nu sunt recomandate de rutină la pacientul asimptomatic. Dacă pacientul prezintă dureri osoase se va recomanda scintigrafia osoasă fără a se ţine cont de valorile PSA (grad de recomandare B).” [16]

Ghidul EAU de urmărire după tratamentul hormonal „Pacientul trebuie evaluat la interval de 3 şi 6 luni după debutul tratamentului. Bilanţul minim va cuprinde determinarea valorilor PSA, examinarea prostatică rectală şi istoricul simptomatologiei, pentru a evalua răspunsul la tratament şi efectele secundare ale tratamentului administrat (grad de recomandare B). Urmărirea trebuie individualizată în funcţie de simptome, factorii prognostici şi tratamentul administrat (grad de recomandare C). La pacienţii cu stadii Mo cu răspuns bun la tratament, urmărirea se va realiza la fiecare 6 luni şi va include cel puţin istoricul specific bolii, examinarea prostatică rectală şi evaluarea valorilor PSA (grad de recomandare C). La pacienţii cu stadiul M1 cu răspuns bun la tratament, urmărirea ulterioară se va face la fiecare 3-6 luni. Bilanţul minim la ficare vizită va include un istoric al simptomelor specifice de boală, examenul prostatic rectal şi determinarea valorilor PSA, frecvent şi valorile hemoglobinei, creatininei serice şi fosfatazei alcaline (grad de recomandare C). Dacă boala progresează sau dacă pacientul nu răspunde la tratamentul administrat, ritmul de urmărire necesită individualizat (grad de recomandare C). Explorările imagistice nu sunt recomandate la pacienţii cu boală stabilă (grad de recomandare B)” [16]. Bibliografie 1. Vesa V, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of prostate cancer. ESMO Guidelines Task Force, 2002. 2. Sher HI, Leibel SA. Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2005:1192-1269. 3. Zisman A, Belldegrun AS, Figlin RA. Urinary tract cancers - prostate cancer. In: Cascato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:309-319. 4. Bono AV, Bonadonna G. Neoplasie dell’apparecchio genitale maschile. In: Bonadonna G, Robustelli dela Cuna B., Valagusa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1049-1063. 5. Schrijvers D. Prostate cancer. Report at EIS-ESMO International Symposium, Antwerp 2006. 6. American Joint Committee on Cancer. Prostate. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:337- 347. 7. Kataja VV, Bercgk J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of prostate cancer. Ann Oncol 2005;16 (suppl.1): i34-i36. 8. Guley JL, Dahut WL. Prostate cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley CJ, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williamd and Wilkins, 2005:185-201 9. Horowich A. Prostate cancer management. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv307/iv312. 10. Whittington R, Vaughn DJ. Prostate cancer. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach. New York: Springer, 2006:826-843. 11. Kataja VV, Horwich A. ESMO Minimum clinical recommendations: Prostate cancer. Program and Abstracts of the 27th Congress of the European Society of Medical Oncology, 2002.

12. Miron L. Cancerul de prostată. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iaşi: Editura Tehnopres, 2003:288-289. 13. Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:333-337. 14. Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363382. 15. Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148. 16. Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on prostate cancer (updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101. 17. Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874. 18. Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for androgen-independent prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004: 225-232. 19. William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:243-249. 20. Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:233- 243. 21. Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii36-ii37.

Cancerul de prostată Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare A. Horwich1, C. Parker1 & V. Kataja2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1

Department of Clinical Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

2

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland; E-mail: [email protected] Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45–ii46. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77–iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135

Incidenţă şi mortalitate Incidenţa anuală a cancerului de prostată în Uniunea Europeană (UE) este 78.9/100.000 bărbaţi. Este cel mai frecvent cancer la bărbaţi. În UE mortalitatea anuală este 30.6/100.000 bărbaţi. Deşi incidenţa şi supravieţuirea variază larg între diferitele state ale UE, ratele de mortalitate sunt similare. Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la bărbaţii > 50 ani. Screeningul bărbaţilor sănătoşi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la supradiagnosticare şi la creşterea incidenţei. Conform rezultatelor a două studii randomizate publicate recent, efectul screeningului şi al tratamentului precoce asupra mortalităţii rămâne controversat, astfel încât la momentul actual implementarea screeningului populaţional nu poate fi susţinută. Diagnostic La pacienţii în cazul cărora există suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSAul seric şi efectuat un tuşeu rectal (TR). Decizia de biopsiere prostatică trebuie luată în funcţie de nivelul PSA, rezultatele TR, dimensiunile prostatei, etnie, vârstă, comorbidităţi, dorinţele pacientului şi eventual rezultatele obţinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatică ar trebui efectuată sub ghidaj ecografic transrectal şi ar trebui prelevate cel puţin opt mostre tisulare. În buletinul histopatologic trebuie precizată extensia afectării şi scorul Gleason pentru fiecare mostră analizată. Stadializare şi evaluarea riscului Ar trebui evaluate starea generală de sănătate şi comorbidităţile pacientului. Stadiul T se determină prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc, unde risc redus înseamnă prezenţa concomitentă a T1/2a, scorului Gleason < 7 şi valorii

PSA < 10, în timp ce risc înalt înseamnă prezenţa a cel puţin unul din următorii factori de risc: T3/4, scor Gleason > 7, valoare PSA > 20. Tratament Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X) Nu există un consens general în ceea ce priveşte cel mai bun tratament. Pacienţii trebuie informaţii de beneficiile şi reacţiile adverse potenţiale asociate cu fiecare variantă terapeutică. Pentru cazurile cu risc redus opţiunile terapeutice includ prostatectomie radicală, iradiere externă, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente şi supraveghere activă urmată de intervenţie ulterioară la momentul adecvat. Opţiunile de tratament paliativ includ monitorizarea activă şi tratamentul antihormonal. Supravieţuirea specifică pentru cancerul prostatic în cazul formelor de boală cu risc redus tratate numai prin monitorizare activă este 99% la 8 ani [III, B]. Până în prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care a arătat că prostatectomia creşte supravieţuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea activă (73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile de cancer prostatic identificate prin screening. La pacienţii înrolaţi în acest studiu prostatectomia radicală a crescut rata disfuncţiei erectile cu 35% (80% vs 45%) şi a incontinenţei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste rezultate nu pot fi generalizate şi pentru centrele chirurgicale specializate. Iradierea externă ar trebui administrată folosind tehnici conformaţionale, preferabil sub ghidaj imagistic, doza ţintă minimă fiind 74 Gy în fracţii a câte 2 Gy, sau o doză echivalentă [II, B]. Studii prospective nerandomizate au arătat că brahiterapia prin montarea de implanturi permanente conduce la supravieţuire pe termen lung similară cea oferită de prostatectomia radicală, însă cu incidenţă mai mică a incontinenţei urinare şi a disfuncţiei erectile [III, B]. După prostatectomie radicală pacienţii ar trebui monitorizaţi folosind un test cu sensibilitate înaltă pentru dozarea PSA, iar în caz de creştere a acestui marker se recomandă iradierea de salvare a regiunii prostatice [III, B]. Comparativ cu radioterapia de salvare administrată în cazul creşterii PSA, nu s-a dovedit că radioterapia adjuvantă administrată imediat după prostatectomia radicală conduce la creşterea supravieţuirii sau a intervalului liber de boală. Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X) Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenică sau monoterapie cu bicalutamidă). La pacienţii care trataţi prin iradiere externă ar trebui realizată supresia androgenică cu un agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) atât înainte şi în timpul radioterapiei, cât şi după radioterapie timp de cel puţin 6 luni [II, A]. Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului antihormonal. Pacienţilor trataţi pe termen lung cu bicalutamidă monoterapie ar trebui să li se ofere posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doză de 8-10 Gy într-o singură fracţie), pentru a preveni ginecomastia dureroasă [II, A].

Tratamentul bolii metastatice Prima linie terapeutică ar trebui să fie supresia androgenică prin orhiectomie bilaterală sau administrarea unui agonist LHRH [I, A]. Pentru a preveni acutizarea bolii la începutul administrării agonistului de LHRH ar trebui efectuat o tratament de scurtă durată cu antiandrogeni. La pacienţii cu boală refractară la castrare supresia androgenică ar trebui continuată. De asemenea, în aceste situaţii ar trebui administrat tratament de linia a doua (ex. antiandrogeni), a treia (ex. corticosteroizi) şi pentru linia a patra ar trebui luat în considerare tratamentul hormonal (ex. estrogen). În formele simptomatice de boală rezistentă la castrare poate fi avută în vedere chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 săptămâni [II, A]. Metastazele osoase dureroase prezente la pacienţii cu boală rezistentă la castrare pot fi tratate prin iradiere externă (o doză unică de 8 Gy este la fel de eficace ca şi regimurile multifracţionate) [II, A]. La pacienţii cu metastaze osoase dureroase în caz de boală rezistentă la castrare ar trebui luat în considerare tratamentul cu stronţiu 89 [II, A]. Durerea osoasă rezistentă la radioterapie paliativă şi la analgezice convenţionale se tratează prin administrarea intravenoasă de bifosfonaţi [III, B]. La bărbaţii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu metastaze vertebrale şi dureri de spate, se recomandă efectuarea IRM de coloană vertebrală pentru a detecta comprimarea subclinică a măduvei spinării [III]. Pacienţii cu boală refractară trebuie trataţi în colaborare cu centre specializate în îngrijiri paliative. Bibliografie 1. Schro¨ der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 13: 360. 2. Andriole GL, Grupp RL III, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 13: 360. 3. Thompson IM et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 529–534. 4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47: 708–712. 5. O’Sullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int 2003; 92: 685–689. 6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001; 58: 843–848. 7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906–910. 8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 1977–1984. 9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347: 790–796.

10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48–S51. 11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488–498. 12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475–487. 13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572–578. 14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 85–31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937–946. 15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86–10 of androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1243–1252. 16. D’Amico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821–827. 17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841–850. 18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003; 61: 145–151. 19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512. 20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513–1520. 21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805–813. 22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33–40. 23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–882. 24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8: 1050–1052.