Cardiac Failure in Children - World Health Organization

17th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines Geneva, March 2009

            Cardiac Failure in Children   

    Sean Beggs1  Angus Thompson2 Rose Nash2 Anna Tompson2  Gregory Peterson2   

  1. Paediatric Department, Royal Hobart Hospital and University of  Tasmania   2. UMORE, School of Pharmacy, University of Tasmania    September 2008 

Contents    Summary_________________________________________________________________________________3  Introduction ______________________________________________________________________________5  Burden of disease from cardiac failure in children ____________________________________________6  What medicines are essential for the treatment of cardiac failure in children? _______________ _____8  Current status of the EMLc and guidelines ____________________________________________8  Diuretics __________________________________________________________________________9  Digoxin __________________________________________________________________________11  Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) ___________________________13  Angiotensin receptor blockers (ARBs) _______________________________________________16  Aldosterone antagonists ___________________________________________________________17  Beta‐blockers _____________________________________________________________________18  Antiarryhtmic drugs _______________________________________________________________19  Inotropes_________________________________________________________________________19  Other therapies ___________________________________________________________________19  Discussion ______________________________________________________________________________19  Treatment ________________________________________________________________________19  Unanswered Questions ____________________________________________________________27 Conclusion ______________________________________________________________________________21  Appendix 1: Search Strategy _______________________________________________________________22  References_______________________________________________________________________________35 

   

Page 2 of 31

Summary  In  children,  cardiac  failure  is  most  often  caused  by  congenital  heart  disease  and  cardiomyopathy. These causes are significantly different from those usually responsible for  the condition in adults, which include coronary artery disease and hypertension.  Literature  searches  were  undertaken  using  a  variety  of  search  engines  including  PubMed,  the  Cochrane  Library,  BMJ  Clinical  Evidence  and  the  National  Guideline  Clearinghouse  to  identify evidence for the management of cardiac failure. There is a large amount of research  published on the management of heart failure in adults, which has given rise to significant  changes in management in the last decade. However, there are far fewer studies in children  and those which do exist are often small, retrospective and use a diverse range of measures  to assess efficacy.  As  a  result,  the  management  of  cardiac  failure  in  children  has  largely  evolved  based  on  clinical  experience  and  the  application  of  adult  data,  supported  by  the  more  limited  paediatric  literature.  Given  the  significant  differences  in  aetiology  of  heart  failure  between  the  adult  and  paediatric  populations,  this  is  not  ideal.  However,  clinical  experience  in  paediatrics with the drugs which have been proven to be beneficial in adults provides some  re‐assurance that the outcomes may be similarly beneficial.  On this basis, it is recommended that the EMLc is expanded to include additional treatment  options for children with cardiac failure, namely an ACE inhibitor and a beta‐blocker.  In the case of ACE inhibitors, the two supported by the greatest paediatric data are captopril  and enalapril. The former has the advantage of greater stability in liquid formulation and the  latter the advantage of requiring less frequent dosing. It should be noted that there is very  limited  published  data  on  the  paediatric  use  of  those  ACE  inhibitors  most  widely  used  in  adults  (such  as  ramipril,  lisinopril  and  perindopril)  and  none  at  all  in  children  with  heart  failure.  Captopril  is  proposed  for  addition  to  the  EMLc,  as  the  representative  of  the  ACE  inhibitor group.  In terms of beta‐blockers, the vast majority of  evidence in  paediatric cardiac failure is with  carvedilol,  which  is  supported  by  findings  from  the  trials  in  adults,  where  it  has  been  consistently  shown  to  improve  outcomes.  Carvedilol  should  therefore  be  considered  the  beta‐blocker of choice in children with cardiac failure and be considered for inclusion on the  EMLc.  The  EMLc  already  includes  a  number  of  drugs  used  in  management  of  cardiac  failure  in  children: frusemide, digoxin, spironolactone and dopamine. Although this review considers  it appropriate to retain these four drugs in the EMLc at the current time, it should be noted  that there is a lack of robust research to support the use of these drugs in the paediatric heart  failure population; in particular digoxin, which appears to remain widely used based solely  on long‐standing clinical practice.   Although  Angiotensin  Receptor  Blockers  (ARBs)  are  increasingly  used  in  cardiac  failure  in  adults,  especially  where  there  is  intolerance  to  ACE  inhibitors,  there  is  no  published  evidence  supporting  their  use  in  children  with  the  condition.  Consequently,  it  is  not  considered appropriate to include an ARB in the EMLc at the current time.    Whilst  there  is  data  emerging  for  a  range  of  other  therapy  options,  this  is  not  sufficiently  robust to warrant their inclusion in the EMLc at the current time.  Page 3 of 31

By  adding  an  ACE  inhibitor  and  beta‐blocker  to  the  EMLc,  a  greater  number  of  those  children  worldwide  who  have  cardiac  failure  should  be  able  to  benefit  from  improved  outcomes.  There  is  also  a  pressing  need  for  improved  research  into  the  treatments  used  in  paediatric  cardiac  failure,  as  well  as  extension  of  product  licenses  where  appropriate;  and  greater  availability  and  standardisation  of  the  formulations  required  for  effective  delivery  of  these  treatments.  In addition to work around the drugs used to treat heart failure, continued efforts to reduce  the burden of malnutrition and malaria which may exacerbate heart failure through anaemia  and other causes; are essential in developing nations. 

Introduction  The subcommittee of the Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines  identified  Cardiac  Failure  as  an area  where  more  information  was  required  to  inform  their  decision for future meetings.    The  aim  of  this  review  was  to  address  the  following  questions  that  came  out  of  the  initial  meeting.  1.

What is the burden of disease from cardiac failure in children under 12  years of age?  

2.

What medicines are essential for treatment? 

3.

Are these already on the EMLc in an appropriate dosage form and  strength?  

4.

If not, what needs to be added? 

In  order  to  address  the  above  questions,  a  search  and  review  of  existing  literature  was  undertaken, as outlined in Appendix 1. 

Burden of disease from cardiac failure in children  Cardiac  failure  is  a  clinical  syndrome  where  the  heart  is  unable  to  provide  the  output  required to meet the metabolic demands of the body; however, the causes and mechanisms  of cardiac failure are significantly different between adults and children (1).  In adults, cardiac failure usually involves failure of the left ventricle, with the most common  causes  in  developed  nations  being  coronary  artery  disease;  hypertension‐induced  cardiac  stress,  arrhythmias  and  valvular  disease.  In  developing  nations,  it  has  been  reported  that  other  causes  are  frequently  implicated,  including  rheumatic  heart  disease  (20.1%)  and  cardiomyopathy (16.8%) (2).  In children, the causes of cardiac failure are significantly different and many cases are due to  congenital malformations, such as left‐to‐right shunts. In these patients the function of both  the  right and  the  left  ventricles  will  be  affected  and these  children  suffer  from  high‐output  cardiac  failure.  Other  significant  causes  of  heart  failure  in  children  are  cardiomyopathy  (3)  and anthracycline toxicity, which lead to low‐ output cardiac failure. In developing nations,  many  cases  are  caused  or  exacerbated  by  anaemia,  often  secondary  to  malaria  and  malnutrition (4). It has also recently been identified that infants in ethnic minority groups in  Page 4 of 31

developed countries may be at risk of heart failure linked with hypocalcaemia and vitamin D  deficiency (5).  There is also a much higher proportion of children with heart failure who have undergone  cardiac  procedures  (61.4%)  compared  to  adults  with  heart  failure  (0.28%);  this  reflects  the  incidence  of  congenital  defects,  frequent  surgical  intervention  to  correct  this,  and  the  subsequent  and  eventual  deterioration  in  cardiac  function  that  is  seen  in  many  of  these  children.   Accurately estimating the incidence of cardiac failure in children is problematic. Congenital  heart  disease  occurs  in  around  8  per  1000  live  births;  however,  many  of  these  children  receive  early  surgical  intervention  and  it  has  been  estimated  that  the  yearly  incidence  of  heart failure as a result of congenital defects is between 1 and 2 per 1000 live births (6).  As a  result,  cardiomyopathy  contributes  significantly  to  the  number  of  paediatric  patients  who  present with the symptoms of cardiac failure. Data from the United States (7) and Australia  (8)  suggests  the  incidence  of  cardiomyopathy  to  be  1.13  per  100,000  and  1.24  per  100,000,  respectively. Nonetheless, it should be recognised that not all patients with cardiomyopathy  have heart failure, which is supported by data from the UK (9), which reports the incidence  of heart failure assessed at first presentation to hospital to be around 0.87 per 100,000.  Data  from  Nigeria  suggests  that  7.02%  of  emergency  paediatric  admissions  to  a  tertiary  centre  hospital  are  for  cardiac  failure,  with  over  90%  of  cases  being  from  lower  socio‐economic  groups (4). In general the prognosis  for children with cardiomyopathy is poor, with 5‐year  mortality  reported  at  around  80%  (10)  and  many  cases  progress  to  requiring  heart  transplantation when drug therapy proves insufficient.  

What  medicines  are  essential  for  the  treatment  of  cardiac  failure  in children?  Current status of the EMLc and guidelines   The October 2007 cardiovascular medicines section of the WHO Essential Medicines List for  Children  (EMLc)  contains  digoxin,  frusemide,  spironolactone  and,  on  the  complementary  list,  dopamine.  Clinical  practice  in  the  management  of  cardiac  failure  in  children  uses  a  wider  range  of  medicines  than  those  currently  on  the  EMLc;  consequently,  the  sub‐ committee requested this review.  Management of cardiac failure in adults is covered by a number of national guidelines (11‐ 15).  In  contrast,  although  there  are  many  reviews  of  the  management  of  cardiac  failure  in  children  (6,  16‐23),  there  are  no  national  or  international  guidelines  to  steer  consistent  evidence‐based practice.  The approach to the management of cardiac failure in children has consequently developed  from a combination of clinical experience, small scale studies in paediatric populations and  the  application  of  adult  trial  data  to  the  paediatric  population.  Given  the  significant  differences  in  the  causes  of  cardiac  failure  between  the  adult  and  paediatric  populations,  caution is required when applying evidence in this way and it may be misleading (6).   Most of the drugs used in paediatric cardiac failure are not licensed for use in children and  are  not  routinely  available  in  suitable  formulations,  which  introduces  additional  complications  in  terms  of  practical  dose  administration  and  potential  bioavailability  and  bioequivalence (24).  Page 5 of 31

This  review  seeks  to  summarise  the  evidence  which  is  available  and  provide  a  basis  on  which  the  committee  can  formulate  guidance  on  the  management  of  cardiac  failure  in  children, supported by an appropriate EMLc.  

Diuretics    Rational for use of Diuretics:  Diuretics have two main effects which may be beneficial in heart failure:  • increased water loss  • increased sodium loss   

Diuretics  have  been  widely  used  in  cardiac  failure  in  both  adults  and  children  for  many  years,  providing  rapid  relief  from  the  symptoms  of  fluid  overload;  however,  the  effects  of  diuretics on disease progression and survival have been unclear.  Most patients with heart failure who require diuretic therapy are treated with loop diuretics,  rather  than  thiazides,  as  they  are  more  powerful  agents  (11).  However,  the  use  of  loop  diuretics  has  been  questioned  on  the  basis  of  the  lack  of  randomised  clinical  trials  and  the  potential  for  undesirable  effects  on  intracellular  and  extracellular  magnesium  and  calcium  ion concentrations, and thiamine deficiency (23, 25).   A  Cochrane  systematic  review  specifically  considered  the  risks  and  benefits  of  diuretics  in  heart  failure  and  found  a  limited  number  of  studies  which  met  their  criteria.  Based  on  14  trials,  with  525  participants,  this  review  drew  the  conclusion  that  diuretics  appeared  to  reduce risk of death and deterioration of cardiac failure compared to placebo, and improved  exercise capacity when compared to other active treatments (26).   One review of paediatric heart failure has specifically  laid  out a treatment pathway, which  positions  diuretics,  including  frusemide,  as  a  first  step  (alongside  digoxin)  (20).  Consistent  with this approach, many of the trials looking at ACE inhibitors and beta‐blockers in cardiac  failure in children have reported their use was in addition to standard therapy, which where  specified, has without exception included diuretics, particularly frusemide  Of  the  available  loop  diuretics,  frusemide  is  the  most  widely  used  in  cardiac  failure  and  is  already included in the EMLc, in a range of presentations. Bumetanide is also available and  used  in  paediatrics,  although  there  is  limited  published  data  on  the  use  of  this  alternative  loop diuretic in heart failure amongst children (27).  Research  in  adults  with  heart  failure  has  suggested  that  torasemide,  a  longer‐acting  loop  diuretic, is at least as effective as frusemide (28). More recently, a small study specifically in  children with cardiac failure concluded that torasemide was safe and effective in this group,  with  significant  improvements  in  heart  failure  index  measurements  amongst  newly‐ diagnosed patients (29).   As  highlighted  above,  the  loop  diuretics  have  been  the  most  widely  used  in  heart  failure,  although in some situations other types of diuretics have a role. In adult patients with mild  heart  failure,  thiazide  diuretics  may  be  effective  as  monotherapy.  In  refractory  oedema,  sometimes  referred  to  as  braking,  there  is  an  apparent  decrease  in  the  urine  volume  produced  by  standard  diuretic  therapy  and  this  occurs  in  children  and  infants,  as  well  as  adults  (30).  In  this  situation  combinations  of  drugs  with  different  sites  of  action  have  been  used, most commonly a thiazide (or thiazide‐type) diuretic  with a loop diuretic. One small  study  in  children  with  frusemide‐resistant  oedema,  reported  that  the  combination  of  Page 6 of 31

frusemide with metolazone (a thiazide‐related diuretic) produced significant improvements  in urinary volume and sodium excretion (31) in the absence of chronic renal insufficiency.  A  review  of  the  same  approach  in  adults  reported  that  there  were  few  studies,  but  based  on  these  and  an  additional  observational  study,  concluded  that  use  of  low  dose  metolazone  (≤5mg)  added  to  loop  diuretics  is  effective  and  relatively  safe  for  adult  outpatients  with  refractory heart failure (32), although significant electrolyte disturbances were reported.   Hydrochlorothiazide  is  included  on  the  essential  medicines  list  for  adults  as  an  option  in  both  hypertension  and  heart  failure.  A  review  by  the  European  Medicines  Evaluation  Agency (EMEA) has identified a need for the indications for hydrochlorothiazide, including  heart  failure,  to  be  extended  to  all  age  groups,  as  well  as  the  development  of  an  age‐ appropriate formulation (33). The same review makes no reference to metolazone.   The role of those diuretics which are aldosterone antagonists is discussed separately, as their  application in heart failure is different to that of the thiazide and loop diuretics.   Based on the existing inclusion of frusemide in the EMLc, its widespread use, availability in  formulations  suitable  for  paediatric  administration  and  the  lack  of  any  compelling  data  showing  specific  advantages  of  other  loop  diuretics,  it  is  considered  appropriate  to  retain  frusemide as the loop diuretic of choice in the EMLc.   The need for an additional diuretic, of the thiazide (or thiazide‐type), is less clear. Whilst the  limited  evidence  supports  use  of  metolazone,  the  EMEA  appears  to  consider  hydrochlorothiazide  as  the  preferred  option.  At  this  point  in  time  there  is  insufficient  evidence to argue for their inclusion on the EMLc. 

Digoxin    Rational for use of Digoxin:  Digoxin has a number of effects which may be beneficial in heart failure:  • inotropic effects  • slowed heart rate, improving balance of oxygen supply and demand  • inhibition of sympathetic nervous system  • inhibition of renin release 

Cardiac glycosides have been used in the management of cardiac failure for over 200 years.  Whilst digoxin and related drugs are still considered to have a role in the presence of atrial  fibrillation,  their  place  in  the  therapy  of  patients  with  cardiac  failure  without  atrial  fibrillation  has  been  increasingly  questioned,  particularly  given  the  significant  changes  in  heart failure management over the last 20 years.   There  is  a  dearth  of  research  published  evaluating  the  role  of  digoxin  in  children  with  cardiac  failure.  However  it  is  notable  that  many  of  the  trials  looking  at  other  therapies  in  paediatric  cardiac  failure  have  referred  to  standard  treatment,  which  has  almost  without  exception included digoxin, indicating that it remains widely used, despite the lack of trial  evidence.  A Cochrane systematic review sought to clarify the evidence in adults with heart failure who  were  in  sinus  rhythm  and  identified  thirteen  articles  which  met  their  criteria  and  reported  endpoints including mortality, clinical status and hospitalisation. This review concluded that  the  data  shows  no  evidence  of  a  difference  in  mortality  between  treatment  and  control  groups,  but  that  digitalis  therapy  is  associated  with  a  lower  rate  of  hospitalisation  and  of  clinical deterioration (34).   Page 7 of 31

There is no equivalent systematic review looking at the role of digoxin in paediatric cardiac  failure and the significance of the conclusions of the Cochrane review for children is unclear,  especially given the differing aetiology. Those reviews and discussions which have focussed  on paediatric cardiac failure vary in their assessments, with some suggesting use of digoxin  is controversial (22) whilst others position it as a first line treatment alongside diuretics (20).  At  a  time  when  beta‐blockers  are  being  more  widely  used,  it  is  important  to  note  that  a  clinically significant interaction has been documented between carvedilol and digoxin. This  can  result  in  significant  increases  in  digoxin  levels,  which  necessitates  a  reduction  in  the  digoxin dose to avoid the risk of digoxin toxicity (35). It would be prudent to highlight this in  any  guidance  on  management  of  heart  failure  where  these  two  drugs  may  be  given  concurrently.  Digoxin in a range of formulations is already included in the EMLc and, given its application  in other indications, it is considered appropriate for it to be retained. However, the specific  inclusion of digoxin for cardiac failure would appear to be based on long established clinical  practice rather than on robust evidence and this should be noted by the committee. 

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE inhibitors)    Rational for use of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors:  ACE inhibitors reduce the effects that result from the activation of the renin‐angiotensin‐aldosterone  (RAA) system which often occurs in heart failure. The beneficial effects of ACE inhibitors in heart  failure may therefore include:  • reduced Angiotensin II mediated vasoconstriction  • reduced Angiotensin II mediated potentiation of sympathetic nervous system activity  • reduced Angiotensin II mediated aldosterone release and therefore   o reduced sodium and water retention  o reduced myocardial fibrosis   o reduced inhibition of nitric oxide release  • reduced breakdown of vasodilatory bradykinin    

  A  number  of  angiotension  converting  enzyme  inhibitors  have  been  studied  in  large  randomised  trials  in  the  management  of  cardiac  failure  in  adults,  with  generally  consistent  findings  of  reduced  symptoms,  morbidity  and  mortality.  Of  those  studied  enalapril,  lisinopril and ramipril have the greatest weight of evidence in heart failure. There is no data  directly  comparing  the  different  ACE  inhibitors  on  which  any  conclusions  about  the  superiority of one over another can be drawn. Based on studies and reviews of various ACE  inhibitors  in  other  conditions,  such  as  post‐MI  (36),  hypertension  (37,  38),  stroke  (39),  diabetes  (40)  and  renal  disease  (41),  and  the  generally  favourable  outcomes  seen, there  has  been  a  tendency  to  consider  that  ACE  inhibitors  exhibit  a  class  effect.  Consequently,  other  drugs  in  the  group  such  as  perindopril,  captopril  and  trandolapril  are  also  widely  used  in  adults.   In  children  with  cardiac  failure,  the  ACE  inhibitors  which  have  been  most  studied  are  captopril  and  enalapril,  with  more  modest  data  for  cilazapril.  Whilst  there  is  some  data  supporting  ramipril  and  lisinopril  in  children  with  hypertension  (42,  43),  there  is  no  published  data  on  the  use  of  these  drugs  in  children  with  heart  failure  and  no  published  studies on the use of perindopril in children for any indication.   

Page 8 of 31

The key studies on the use of ACE Inhibitors in children with cardiac failure are summarised  in Table 1. It should be noted that many of the studies have been retrospective and assessed  surrogate markers for clinical outcomes.   In  common  with  experiences  in  adults,  a  number  of  children  treated  with  ACE  inhibitors  experienced deterioration in renal function and hypotension. In many cases discontinuation  of the ACE inhibitor or reduction in dose was effective in reducing these problems; however,  some  of  the  studies  reported  renal  failure  and  death  in  a  small  number  of  cases.  It  should,  however,  be  noted  that  as  many  of  the  patients  included  in  these  reports  were  already  significantly  haemodynamically  compromised,  the  exact  role  of  the  ACE  inhibitor  in  the  development of these adverse outcomes is unclear.  Other adverse  effects were reported in  one  of  these  trials  and  included  one  case  of  neutropaenia  and  one  case  of  cough,  both  of  which resolved on discontinuation of the ACE inhibitor (44).  On the basis of the available data, a recent review of use in paediatric practice concluded that  myocardial  dysfunction  should  be  treated  with  ACE  inhibitors,  mild‐moderate  valvular  insufficiency is effectively treated with ACE inhibitors and large left to right shunts should  be  surgically  treated,  unless  surgery  is  not  appropriate,  when  an  ACE  inhibitor  should  be  used (45).   There  is  currently  not  an  ACE  inhibitor  included  on  the  EMLc;  based  on  the  evidence  and  current clinical opinion, this needs to be addressed. Enalapril and captopril account for the  majority  of  the  evidence  from  studies  in  children;  consequently,  any  ACE  inhibitor  to  be  included in the EMLc would most rationally be one of these two.    A  recent  review  has  concluded  that  the  lack  of  definitive  data  comparing  individual  drugs  makes  it  inappropriate  to  recommend  a  specific  ACE  inhibitor  for  use  in  children  (45);  however,  for  practical  purposes  the  inclusion  of  one  ACE  inhibitor  on  the  EMLc  would  be  desirable. In the absence of compelling clinical reasons to select a specific ACE inhibitor, it is  appropriate to consider other factors which may affect the practical administration of these  drugs. It is recognised that the preparation of enalapril in a liquid formulation is challenging,  whereas  in  some  countries  a  licensed  liquid  formulation  of  captopril  is  available,  to  supplement the tablet formulation which would be appropriate for older children. However,  the shorter duration of action of captopril necessitates more frequent administration, usually  three times per day compared to once or twice per day for enalapril and the latter is already  included in the essential medicines list for adults. The relative merits of these factors needs to  be  carefully  considered  in  any  decision  which  is  made  regarding  inclusion  of  an  ACE  inhibitor in the EMLc.   

Page 9 of 31

Table 1. Summary of studies on ACE inhibitors in Paediatric Cardiac Failure and related conditions    (DCM=dilated cardiomyopathy, LVD=left ventricular dysfunction, VSD=ventricular septal defect)  Study  Population treated  with ACE inhibitor  (46)  27 with DCM  (47)  (48)  (44)  (49) 

63 with LVD  (congenital & acquired)  8 with CM and HF 

(50) 

6 with VSD and HF 

(51) 

8 with VSD and HF 

(52) 

20 with left to right  shunts and HF  20 with aortic  regurgitation  13 with DCM and post‐ surgical 

(53)  (54) 

 

18 LVD post  doxorubicin  12 with DCM 

ACE Inhibitor used  

Key findings and comments 

Captopril                        (0.9‐3.9mg/kg/day)  Enalapril                           (mean 18mg/day)  Captopril 

Significantly  improved  survival  over  first  two  years,  trend  towards  this  continued  thereafter.  Left  ventricular  function  improved  over  the  first  six  years,  deteriorating  between  6  and 10 years.  Improvements in haemodynamic effects. 

Enalapril   (mean 0.3mg/kg/day)   Enalapril  (0.5mg/kg/day)  Enalapril               (0.12‐0.43mg/kg/day)  Enalapril  (0.16mg/kg/day)  Enalaprilat  Captopril                  (0.9‐2.5mg/kg/day)  Captopril                          (1‐1.5mg/kg/day)  Cilazapril  (0.04mg/kg/day) 

58%  of  patients  improved,  30%  had  no  improvement  and  12%  had  side‐effects.    3 patients died with cardiac / renal failure.  Persistent clinical improvement after one year, with decreased heart size reported.  Clinical improvements in all patients, improvements in body weight and feeding  Clinically effective and well tolerated in all patients 

Clinical improvement in most patients, four developed renal failure or hypotension.  Improvements in weight gain and respiration rate reported.  Left ventricular dilatation and hypertrophy were reversed.  Treatment reduced left ventricular afterload and increased LV shortening. 

Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)    Rational for use of Angiotensin Receptor Blockers (ARBs):  Angiotensin  Receptor  Blockers  (ARBs)  reduce  some  of  the  effects  that  result  from  the  activation  of  the  renin‐ angiotensin‐aldosterone (RAA) system which often occurs in heart failure. The beneficial effects ARBs in heart  failure may therefore include:  • reduced Angiotensin II mediated vasoconstriction  • reduced Angiotensin II mediated potentiation of sympathetic nervous system activity  • reduced Angiotensin II mediated aldosterone release and therefore   o reduced sodium and water retention  o reduced myocardial fibrosis   o reduced inhibition of nitric oxide release   

  Three ARBs have been studied in adults with heart failure ‐ candesartan, losartan and valsartan.   Although  an  initial  small  trial  with  losartan  was  encouraging,  a  subsequent  larger  study  failed  to  confirm  that  it  was  as  effective  as  an  ACE  inhibitor  (55).  Candesartan  (56)  and  valsartan  (57)  have,  however, been shown in subsequent trials to provide beneficial outcomes in adults with heart failure;  although they have not been shown to be superior to ACE inhibitors. As regards the inclusion of heart  failure as a licensed indication for these two ARBs, there is international variation.  In view of the more established evidence base for ACE inhibitors in cardiac failure and the lower cost  of  the  latter,  some  guidelines  for  adult  heart  failure  recommend  that  ARBs  are  only  used    as  an  alternative to ACE inhibitors where patients are intolerant to these, usually as a result of a persistent  dry cough (11).  There is very little published data on the use of ARBs in children. The pharmacokinetics of irbesartan  in hypertensive children have been reported (58), as has the effectiveness of losartan in hypertensive  children (59); however, no published studies specifically on the use of ARBs in children with cardiac  failure were identified. It should be noted that heart failure data for these two specific ARBs is either  lacking or sub‐optimal.  A recent  review has concluded that as there is no efficacy data on ARBs in children with heart failure,  they  should  only  be  used  where  there  is  intolerance  to  an  ACE  inhibitor  (21),  which  is  in  line  with  general practice in adults. In line with this, it is not considered appropriate to make recommendations  to add an ARB to the EMLc at the current time or to include an ARB in guidance on management of  cardiac failure in children. 

Aldosterone antagonists    Rationale for use of aldosterone antagonists:  Aldosterone antagonists reduce some of the effects that result from the activation of the renin‐angiotensin‐ aldosterone (RAA) system which often occurs in heart failure. The beneficial effects of aldosterone antagonists in  heart failure may therefore include:  • Reduced sodium retention  • Reduced water retention  • Reduced myocardial fibrosis  

• • • •

Reduced inhibition of nitric oxide release  Slowed heart rate, improving balance of oxygen supply and demand  Reduced myocardial apoptosis and fibrosis  Anti‐arrhythmic effects   

There  has  been  renewed  interest  in  the  role  of  aldosterone  antagonists  in  heart  failure  following  research in adults demonstrating that the addition of spironolactone at low doses (25mg per day) to  standard  care  was  beneficial  in  terms  of  symptoms  and  hospital  admissions  (60).  Use  of  spironolactone had previously waned as a consequence of concerns over potential carcinogenicity and  an adverse effect profile which included anti‐androgenic effects which could be problematic for male  patients, especially when the drug was used at the higher doses required in liver disease.   The literature supporting the role of spironolactone in paediatric heart failure is however limited. One  study  in  heart  failure  reported  that  it  enhances  the  effect  of  digoxin  and  thiazide  diuretics  (61).  The  second  (62),  in  a  paediatric  population  with  heart,  lung  and  other  pathologies,  reported  that  spironolactone  can  be  added  to  loop  and/or  thiazide  diuretics,  although  it  highlighted  the  need  for  close  monitoring  of  potassium  levels  and  recommended  that  further  research  is  needed  to  look  at  pharmacokinetics and the most appropriate dosing interval in children.  Eplerenone  is  a  newer,  more  specific  aldosterone  antagonist  which  has  been  studied  in  the  post‐MI  setting in adults and has been shown to reduce the onset of heart failure in this setting (63). It has also  been used in patients requiring an aldosterone antagonist who are intolerant to spironolactone. There  is no published evidence on the role of eplerenone in the management of paediatric heart failure. One  review  commented  that  eplerenone  is  one  of  the  few  newer  drugs  for  which  paediatric  dosing  has  been  established  (64),  although  it  should  be  noted  that  this  refers  to  the  manufacturer’s  data  on  file  rather than published studies.   Spironolactone  is  already  included  in  the  EMLc  and  although  the  available  evidence  specifically  in  paediatrics  is  modest,  it  remains  appropriate  for  it  to  be  retained.  In  the  absence  of  any  clear  advantages for eplerenone from adult studies and the lack of published data on its use in children, it is  not considered appropriate to include this in the EMLc at the current time. 

Beta‐blockers    Rationale for use of beta‐blockers:  Beta‐blockers counter the activation of the sympathetic nervous system which is often seen in heart failure. The  beneficial effects of beta‐blockers in heart failure may therefore include:  • Slowed heart rate, improving balance of oxygen supply and demand  • Reduced myocardial apoptosis and fibrosis  • Anti‐arrhythmic effects  • Synergism with ACE inhibitors   

  A number of beta‐blockers have been studied in large randomised trials in the management of cardiac  failure in adults, with generally consistent findings of reduced symptoms, morbidity and mortality. Of  those studied, bisoprolol (65, 66), carvedilol (67, 68), metoprolol (69) and, most recently, nebivolol (70) 

Page 12 of 31

have the greatest weight of evidence and are the most widely used in clinical practice in adult heart  failure.   Although the adult data for bucindolol is less favourable than that for other beta‐blockers in terms of  outcome  data  (89),  findings  from  the  research  with  this  agent  may  have  significance  for  paediatrics,  given  the  recurrent  concern  about  applying  adult  data  to  paediatrics  where  the  aetiology  is  usually  different. One of the bucindolol trials in adults included patients with cardiomyopathy, a major cause  of  heart  failure  in  children  and  the  benefits  of  beta‐blocker  treatment  were  significant  in  this  group  (90).     One study in adults directly compared carvedilol and metoprolol and indicated superior effects from  carvedilol (71), although it has been suggested that the formulation of metoprolol used in this study  may have contributed to these findings; otherwise, there is no data from which firm conclusions about  the specific advantages of one beta‐blocker over another can be drawn.  In  children  with  heart  failure  and  related  conditions,  carvedilol  has  been  the  most  widely  studied  beta‐blocker. Table 2 summarises the studies carried out to date. Beyond these studies, experience has  been  gained  with  beta‐blockers  in  children  with  a  variety  of  other  conditions,  such  as  migraine.  However, few of these have much significance for the management of heart failure, with the possible  exception of a recent evaluation of metoprolol as an antihypertensive in children (72). No published  data on the use of nebivolol in children with heart failure was identified.  Reviews  have  commented  that  children  with  severe  CHF  who  are  started  on  beta‐blockers  are  unlikely  to  tolerate  the  reduction  in  sympathetic  drive  (23),  although  this  observation  may  be  less  relevant  to  those  with  earlier  stage  disease.  Concern  has  also  been  raised  that  whilst  beta‐blocker  therapy  in  adults  reduces  sudden  cardiac  death,  the  effect  of  beta‐blockade  in  children  does  not  appear to reduce the QT interval in the same way (91), the significance of this is not yet known.   In  addition  to  the  studies  shown  in  Table.2,  other  work  has  assessed  the  systemic  exposure  to  carvedilol  amongst  paediatric  heart  failure  patients  and  has  indicated  that  higher  doses  relative  to  body weight are required to provide exposure comparable to adults. It was suggested that paediatric  carvedilol doses should subsequently be: 1mg/kg/day for adolescents, 2mg/kg/day for children aged 2  to 11 years and 3mg/kg/day for infants (aged 28 days to 23 months) (73).  It should be noted that the  doses  of  carvedilol  used  in  many  of  the  studies  summarised  in  Table.2  have  been  lower  than  these  recommendations, in some cases significantly lower.  The  recently  published  randomised  trial  with  carvedilol  (74)  has  prompted  significant  debate  and  comment. The authors and subsequent reviews have commented that these findings may have been  due to an unexpected level of improvement in the placebo arm, the low dose of carvedilol used and  the  study  being  underpowered  (75‐77).  It  has  been  suggested  that,  on this  basis,  the  findings of  this  trial may not mean there is no role for beta‐blockers in this population (76) and that it is likely beta‐ blockers will continue to be used based on the evidence from adults (75).  There is currently no beta‐blocker included on the EMLc; based on the evidence and current clinical  opinion, this needs to be addressed. Although a number of beta‐blockers have been studied in heart  failure, the greatest weight of evidence is with carvedilol both in adults and paediatrics; it is therefore  considered appropriate to recommend this beta‐blocker is added to the EMLc. 

Page 13 of 31

Table 2. Summary of studies on beta‐blockers in Paediatric Cardiac Failure and related conditions                                            (DCM=dilated cardiomyopathy, LVD=left ventricular dysfunction, VSD=ventricular septal defect)  Study 

Population  treated  Beta‐blocker used   with beta‐blocker   (78)  46 with  Carvedilol   Retrospective  cardiomyopathy or  (mean 0.46mg/kg)  congenital heart  disease  (79)  Placebo  controlled  double‐blind  RCT  (80)  Open label  prospective 

14 with HF awaiting  transplant 

15 with DCM and  congenital heart  disease 

(81)  23 with DCM  Retrospective  congenital heart  disease, anthracycline  induced cardiac  damage  (82)  24 with DCM  Retrospective 

(83). 

(74).   Placebo  controlled  double‐blind  RCT 

20 with DCM and  congenital heart  disease  103 with ventricular  systolic dysfunction 

Key findings and comments 

Three  month  follow‐up  showed  67%  of  patients  had  improved  NYHA  class.  54%  had side‐ effects, mainly dizziness, hypotension and headache which were generally  tolerated.  Adverse  outcomes  (death,  transplantation  and  ventricular‐assist  device)  were reported in 30% of patients.  Improvements were sustained in 25 children who  continued therapy for 12 months.  Carvedilol                      Nine  were  removed  from  transplant  list  with  improvements  in  LVEF  and  NHYA  (0.2mg/kg/day)  class,  four  died  and  one  underwent  transplant.  Amongst  the  8  receiving  placebo,  two  died,  two  were  transplanted  and  there  was  no  significant  improvement  in  LVEF.  

Carvedilol                      Evaluated  effect  amongst  those  not  responsive  to  standard  therapy  including  (0.7mg/kg/day)  digoxin, diuretic and ACE inhibitor. In this study all patients achieved target dose  and  at  six  month  follow‐up  significant  improvement  in  Ross  Score  and  ejection  fraction was reported.   Carvedilol              Assessed  effect  in  children  on  treatment  with  ACE  inhibitors,  diuretics,  (median maximum  spironolactone  and  digoxin.  This  reported  improvements  in  ejection  fraction  and  0.9mg/kg/day  allowed 3 patients to be removed from transplant list. Benefits were most significant  in those who started carvedilol at an early age.  Carvedilol   (mean 0.98  mg/kg/day)  Carvedilol                 (max 0.8mg/kg/day)  Carvedilol           (max. 0.4mg/kg) 

Another study where added to therapy with ACE inhibitor, digoxin and diuretic. 22  patients  continued  for  2  years,  with  15  patients  (68%)  had  improvement  in  the  NYHA  class;  there  was  one  death  and  three  required  transplant.  Adverse  effects  occurred in 5 patients (21%) and carvedilol was stopped in 2 patients (8%).    Significant improvement in ejection fraction amongst those with DCM treated for 6  months,  with  a  trend  towards  delay  in  need  for  transplant  and  death.  Carvedilol  was stopped in three patients during the study.  Carvedilol patients randomised to one of two arms, one receiving 0.2mg/kg and the  other  0.4mg/kg.  Of  all  those  on  carvedilol,  58  improved  (56%),  25  worsened  (24%)  and  20  were  unchanged  (19%),  this  was  not  significantly  different  to  those  on  placebo.   

Study  (84).  (85)  (86)  (87)  (88) 

Population  treated  with beta‐blocker   3 with doxorubicin  cardiomyopathy  15 with DCM  11 with Duchenne’s  cardiomyopathy  6 with left‐to‐right  shunts  10 with left‐to‐right  shunts 

Beta‐blocker used  

Key findings and comments 

Metoprolol  (max 25‐75mg bd)  Metoprolol  (max 2.3mg/kg/day)  Metoprolol and  Bisoprolol  Propranolol  (max 3mg/kg/day)  Propranolol  (max 2mg/kg/day) 

Improved NYHA class and ejection fraction in all patients and enabled two of three  patients to be removed from transplantation waiting lists.   Improvements  in  systolic  ventricular  function  followed  the  addition  of  metoprolol  to long standing conventional therapy with diuretics, digoxin and ACE inhibitor.  Reported  improvements  in  symptoms  and  ventricular  function  after  6  months  therapy, effects sustained for 2 to 5 years.   Added to existing therapy with diuretics and digoxin, improvements in heart failure  score noted, reduced aldosterone and renin levels, 5 of 6 patients stopped diuretics.  Added to existing therapy with diuretics and digoxin, compared to control patients  those receiving propranolol had improvements in heart failure scores and reduced  aldosterone and renin levels. 

Page 15 of 31

Antiarrhythmic Medication    Rationale for use of antiarrhythmic medication:  Antiarrhythmic medication can reduce the incidence of cardiac arrhythmias and may potentially be useful in  heart failure where ventricular tachyarrhythmias are a major cause of mortality   

  Arrhythmias are a major cause of mortality and morbidity in children with cardiac failure (92). Over  half  of  children  with  dilated  cardiomyopathy  who  die  have  ventricular  arrhythmias  at  the  time  of  presentation  and  almost  two‐thirds  of  those  awaiting  transplantation  have  life‐threatening  arrhythmias (93, 94).  Antiarrhythmic medication has been used in children, although there is a lack of trial data looking at  its role in paediatric cardiac failure. As with many other therapy options, there has been extrapolation  from studies in adults. In addition, there are risks associated with some antiarrhythmic medications,  in that they may have negative inotropic effects or have proarrhythmic effects. Two studies showed  that  Class  1c  antiarrhythmic  drugs  increased  mortality,  the  first  in  paediatrics  with  structural  heart  disease (95) and the second in adults post‐myocardial infarction (96).  The role of beta‐blockers in cardiac failure has been discussed elsewhere and it is likely that some of  the  benefits  reported  are  likely  to  be  due  to  antiarrhythmic  properties.  The  specific  antiarrhythmic  properties of sotalol have been studied in children, with some success, but with side‐effects affecting  20‐30% of patients (97).  Amiodarone  has  been  studied  in  children  and  whilst  some  studies  suggested  it  was  well  tolerated  (98), others have raised concerns that the intravenous formulation may be linked with hypotension or  collapse (99).  Alternative  approaches  to  the  management  of  rhythm  problems  in  children  with  heart  failure  have  been evaluated and paediatric electrophysiology has the potential to provide beneficial effects with or  without adjunctive drug therapy (92).  Given  the  limited  role  for  anti‐arrhythmics  in  heart  failure  and  lack  of  studies  in  children  showing  beneficial outcomes, the inclusion of an antiarrhythmic to the EMLc is not considered appropriate. 

Inotropes    Rationale for use of inotropes:  In severe heart failure, where cardiac output and blood pressure are low, inotropic drugs which stimulate  cardiac contractility and/or produce peripheral vascoconstriction have been used to try and maintain tissue  perfusion.   

  Management  of  the  acute  phase  of  cardiac  failure  has  seen  the  use  of  inotropic  (also  referred  to  as  inodilator) drugs to maintain perfusion of vital organs, and the existing EMLc includes dopamine on  the supplementary list to fulfill this role.  

A number of inotropes have been used in acute cardiac failure; amongst these are the catecholamines,  dopamine and dobutamine, and the phospho‐diesterase inhibitors, milrinone and amrinone.  It is recognised that acute cardiac failure is often complicated by deterioration in renal function that is  associated with worsened outcomes and it has been suggested that this cardio‐renal syndrome occurs  in  children  (100).  The  application  of  dopamine  in  acute  heart  failure  also  aims  to  address  this  decreased renal function and evidence suggests that it is effective in achieving this in adults, although  it is considered that further evaluation is needed (101).   In some situations, more than one inotrope has been given concomitantly, in an attempt to optimise  the specific effects of the individual drugs. However, data from adults suggests that use of more than  one inotrope in acute heart failure is associated with increased mortality (102).  The  appropriateness  of  all  inotropes  in  acute  cardiac  failure  is  controversial,  based  on  the  lack  of  robust evidence and lack of alternative options (103). Two recent reviews have advised that there is a  limited  role  for  inotropes  in  adults.  One  suggested  that  the  use  of  inotropes  should  be  restricted  to  patients  who,  despite  a  high  left  ventricular  filling  pressure,  remain  hypotensive  (103).  The  second,  that  routine  use  in  the  acute  setting  is  not  indicated,  but  that  there  may  be  a  role  in  those  with  hypoperfusion or shock and in those awaiting transplant or revascularisation (104).  In  common  with  the  chronic  management  of  cardiac  failure,  many  of  the  studies  in  the  acute  phase  have  been  carried  out  in  adults  and  the  significance  of  their  findings  for  children  is  unclear.  In  children,  the  catecholamines  have  been  the  drugs  of  choice,  with  their  pharmacokinetics  permitting  titration to response and it is with dopamine that there is the greatest experience (105). The alternative  phospho‐diesterase  inhibitors  produce  significant  pulmonary  vasodilation  and  have  little  effect  on  myocardial  oxygen  demand.  Of  the  two  available,  milrinone  is  favoured  on  the  basis  of  its  shorter  half‐life and wider therapeutic index (105).   Children  with  acute  cardiac  failure  generally  fall  into  one  of  two  groups,  those  with  established  cardiomyopathy and those who were previously healthy (106). In the former group, the acute phase  may present where the patient has become refractory to existing treatment or when precipitated by co‐ morbid conditions such as anaemia or overwhelming infection. It is in situations such as these where  inotropic support has been utilised.  In the case of those patients with exacerbations, treatment of the  underlying cause, where possible, should determine that the need for inotropic support is short‐term.  In  the  case  of  children  refractory  to  existing  treatment,  the  options  for  long  term  treatment  may  be  limited and  are likely to include consideration for cardiac transplantation.  Proceeding to transplant  immediately  will  however  often  not  be  possible  or  appropriate,  due  to  the  instability  of  the  patient,  access  to  a  transplant  unit  or  availability  of  a  suitable  donor.  Consequently,  there  may  be  a  requirement  for  the  use  of  additional  supportive  treatments  for  a  period  of  several  months.    In  this  situation,  inotropes  have  been  used  as  a  so  called  “bridging‐therapy”,  which  has  been  delivered  in  both the in‐patient and out‐patient settings.  In  one  report,  seven  children  with  advanced  chronic  heart  failure  were  given  parenteral  inotropic  therapy  (mean  10  weeks),  in  the  out‐patient  setting.  Six  patients  were  successfully  bridged  to  transplantation  and  one  died.  During  the  period  of  treatment,  inotropes  led  to  symptomatic  improvements and reductions in hospital admissions and presentations at the emergency department  (107). 

Page 17 of 31

In  another  similar  study,  21  children  awaiting  transplant  were  given  inotrope  therapy  (dobutamine,  milrinone or dopamine) at home. Survival at 12 months was reported as 84%, with improved cardiac  and renal function, and reduced hospitalisations (108).  A  recent  study  has  shown  that  amongst  paediatric  patients  with  acute  heart  failure  due  to  cardiomyopathy  or  myocarditis,  up  to  96%  will  recover  over  a  two‐year  period,  during  which  time  they  will  require  a  package  of  intensive  support,  which  includes  inotropes  and  extracorporeal  membrane oxygenation (109).  It should also be recognised that the use of non‐pharmacological  interventions has a significant and  increasing role in the management of acute cardiac failure in children (110).  Based on the available adult data and the absence of paediatric evidence, the routine use of inotropes  in acute cardiac failure in children cannot be recommended. In other scenarios, such as use short‐term  alongside treatment of exacerbating conditions and as a bridging therapy pending transplantation, it  would appear appropriate to include an inotrope on the EMLc. In the absence of compelling evidence  for change, it is suggested that the EMLc retains dopamine, as it possesses both the cardiac and renal  effects that are useful in this clinical situation. 

Other therapies    Rationale for use of other medication:  Continued burden of cardiac failure with significant morbidity and mortality despite the existing treatment  options   

  A number of other therapies are under evaluation in the management of cardiac failure, many of these  in the acute phase of the condition.  Natriuretic peptides:  Nesiritide is a recombinant B‐type natriuretic peptide approved for use in some  nations for the treatment of decompensated heart failure in adults.   Three studies have evaluated the role of nesiritide in children with heart failure in an intensive care  setting and have reported improvements in renal function and increased urine output (111‐113). The  authors of these studies and a further review (114) have all concluded that further work is needed to  assess the role of nesiritide.  The strength of the evidence available to date does not warrant the inclusion of nesiritide in the EMLc  for the routine management of cardiac failure in children at the current time.  Calcium  sensitisers:  Levosimendan  is  the  first  of  this  group  to  be  evaluated.  One  study  in  children  with  severe  heart  failure  refractory  to  dobutamine,  showed  encouraging  signs  in  terms  of  ejection  fraction,  reduction  discontinuation  of  catecholamine  therapy  and  adverse  effects  (115).  There  are  a  number  of  other  reports  on  beneficial  effects  in  individual  patients;  however,  a  recent  review  commented that further experience and data is required (64).  On  this  basis,  levosimendan  is  not  considered  appropriate  for  inclusion  in  the  EMLc  for  the  routine  management of cardiac failure in children at the current time. 

Page 18 of 31

Endothelin receptor antagonists: A number of these, including bosentan, tezosentan, darusentan and  sitaxsentan,  have  been  developed  and  studied  in  a  range  of  conditions,  including  pulmonary  hypertension and heart failure. Evidence of efficacy to date is variable and there are concerns about  the  hepatotoxicity  of  bosentan.  There  is  no  data  on  efficacy  or  safety  in  children.  Depending  on  findings, the ongoing work in adult populations may give rise to paediatric studies in due course (64).   Roles for endothelin receptor antagonists remain to be clarified and there is no place for these drugs in  the EMLc for the routine management of cardiac failure in children at the current time. 

Discussion  Treatment   Clinical  practice  in  the  management  of  cardiac  failure  in  children  currently  uses  some  or  all  of  the  following  drug  treatments:  diuretics,  digoxin,  spironolactone,  ACE  inhibitors,  beta‐blockers  and  inotropes.  There  are  no  national  or  international  guidelines  on  the  management  of  cardiac  failure  in  children  and, consequently, the approach to treatment is based on a combination of clinical experience amongst  those  involved  in  management,  application  of  findings  from  many  studies  in  adults  with  cardiac  failure and the modest data from studies in children.   The  data  from  studies  in  children  is  sub‐optimal  and  when  considered  in  isolation  provides  a  poor  basis for making decisions and wider recommendations. There are several reasons for this, including  the  small  size  of  many  studies,  reliance  on  retrospective  studies,  the  variation  in  causes  of  cardiac  failure and age range amongst study participants, the doses of drugs used and variation in measures  used to assess outcomes.  There  is,  however,  reasonable  evidence  that  some  children  with  cardiac  failure  do  benefit  from  treatment with drugs which have a proven evidence base in adults, in particular ACE inhibitors and  beta‐blockers. 

Unanswered Questions  In  compiling  this  report  there  are  a  number  of  recurrent  themes  which  require  consideration  when  developing the EMLc and guidelines on the management of cardiac failure in children. These fall into  four main areas.  Paediatric practice based on adult evidence  Although the available paediatrics literature provides grounds for optimism in the use of drug  therapy  for  cardiac  failure,  there  remain  questions  about  clinical  practice  in  children  being  driven primarily by studies carried out in adults, where the underlying pathology of paediatric  heart failure is significantly different.   Specific drug issues  Questions have been asked about the metabolic and electrolytic effects of loop diuretics, which  may  have  potentially  deleterious  effects  on  the  underlying  pathology  of  heart  failure.  However,  given  that  the  presentation  of  cardiac  failure  is  associated  with  oedema,  which 

Page 19 of 31

invariably  responds  rapidly  and  significantly  to  diuretics,  resolving  these  issues  will  be  challenging.  The role of digoxin also remains somewhat unclear, based on the lack of robust evidence.  Dosage  The literature provides ample evidence of a wide disparity of dosing regimens being used in  paediatric practice and it needs to be considered that these may have had significant effects on  the  outcome  of  some  of  the  studies  referred  to.  There  is  a  need  for  further  evaluation  of  the  pharmacokinetics of many drugs used in heart failure in children to confirm both the dose and  dosing interval that is required for optimal clinical benefit.  Use of products outside of license  In  common  with  many  other  areas  of  paediatric  clinical  practice,  the  management  of  heart  failure  currently  uses  unlicensed  drugs  and  licensed  drugs  outside  of  their  product  license.  There are several inherent problems associated with this.  •

To  obtain  a  marketing  authorisation  to  treat  a  specific  condition  in  a  specific  patient  group,  the  manufacturer  is  required  to  submit  data  to  the  licensing  authorities  to  support  claims  of  efficacy  and  an  acceptable  balance  of  risks  and  benefits.  Consequently, when using an unlicensed drug or a licensed drug outside of its license,  healthcare  professionals  and  patients/carers  are  required  to  formulate  their  own  judgments as to appropriateness based on sub‐optimal information. 

•

Prescribers and others involved in the delivery of  unlicensed drugs or licensed drugs  outside of their license to the patient, carry greater legal responsibilities should harm be  caused,  than  would  be  the  case  if  prescribing  was  of  a  licensed  product  within  the  terms of its license. 

•

Unlicensed  products  are  not  as  readily  available  as  licensed  products,  which  can  introduce barriers to the timely delivery of medication to patients. 

•

Unlicensed  products  are  not  required  to  conform  to  the  same  consistent  standards  of  manufacture  as  licensed  products  and  there  may  be  greater  variation  in  the  bioavailability of the active ingredient between different unlicensed formulations than  there would be between different licensed formulations for the same drug. 

In an ideal situation, all the drugs which are required would be licensed for use in children for  the  management  of  cardiac  failure  and  be  available  in  formulations  which  were  appropriate  for  administration  to  children  at  the  doses  required.  It  has  been  suggested  that  where  the  required drugs are not available as licensed products, they should not be used and that greater  pressure should be exerted on manufacturers and other organisations to invest in the research  necessary to show the effectiveness (or otherwise) of the drugs involved, thus establishing the  evidence base necessary to enable license applications to be made. This, however, would create  a  dilemma  in  that  children  would  continue  to  present  with  heart  failure  whilst  this  research  was  undertaken  and  those  outside  of  the  trials  would  be  denied  treatments  which,  based  on  the limited data available already,  may have had a significant probability of improving their  outcome. 

Page 20 of 31

There is without doubt a need for a greater evidence base in the management of cardiac failure  in  children  and  the  development  of  this  through  research  should  be  encouraged.  In  the  meantime  the  risks  associated  with  the  use  of  unlicensed  and  off  label  medications  could  be  reduced  by  the  requirement  for  greater  standardisation  in  their  manufacture  to  provide  patients,  carers  and  healthcare  professionals  greater  confidence  in  their  stability  and  bioavailability. The development of a prescribing reference to guide the appropriate off label  use  of  medication  in  children  would  also  assist  in  reducing  the  risks  associated  with  this  necessary  practice.    The  WHO  should  give  consideration  to  these  two  areas  as  medium  and  short‐term priorities, to improve the management of heart failure in children.  

Conclusion  The last twenty years have witnessed a significant advance in the evidence for and availability of drug  therapies  which  can  have  a  huge  impact  on  the  outcome  for  adult  patients  with  heart  failure.  The  situation with paediatric cardiac failure has followed a similar pattern, but has tended to be based on  less robust evidence.   There  is  a  compelling  need  for  larger  and  higher  quality  studies  on  the  drug  treatment  of  cardiac  failure  in  children  to  provide  a  more  robust  evidence  base  from  which  practice  can  develop.  Alongside  this  is  the  need  for  greater  availability  and  standardisation  of  products  and  formulations  suitable for administration to children.  In  the  meantime,  there  is  sufficient  experience  and  evidence  on  which  to  base  provisional  recommendations affecting the EMLc. These would be for the addition of an ACE inhibitor and beta‐ blocker  to  the  EMLc,  (refer  to  accompanying  applications  for  inclusion)  to  be  used  alongside  those  therapy  options  already  included  in  the  EMLc:  frusemide,  digoxin,  spironolactone  and  dopamine,  where they are clinically indicated. 

Page 21 of 31

Appendix 1: Search Strategy Searches Performed  Initial:  Reviewed current EMLc  Searched WHO website  Reviewed EMEA Assessment of the paediatric needs – Cardiovascular products, Oct 06  British National Formulary for Children, BMA / RPSGB / RCPCH, London, 2008  The Paediatric Cardiology Pharmacopeia, 2004 Update  PubMed:  Cardiac failure (title) AND Children (any field); Review – 16 found  Heart failure (title) AND Children (any field); Review  – 65 found: looked at 2000+ only  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); Review; 2000‐2008 – 22 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); Review; 2000‐2008 – 3 found  Heart failure (title) AND Children (Title); 2000‐2008 – 65 found  Heart failure (title) AND Children (Title) AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 5 found  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (title); AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 0 found  Cardiac failure (title) AND Children (Title) AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 1 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (title); AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 0 found  Heart failure (title) AND Children (any field) AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 21 found  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 13  found  Cardiac failure (title) AND Children (any field) AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 6 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND epidemiology (any field); 2005‐2008 – 4  found  Heart failure (title) AND Children (any field) AND burden (any field); 2005‐2008 – 3 found  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND burden (any field); 2005‐2008 – 1 found  Cardiac failure (title) AND Children (any field) AND burden (any field); 2005‐2008 – 1 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND burden (any field); 2005‐2008 – 1 found  Heart failure (title) AND Children (any field) AND management (any field); 2005‐2008 – 25 found  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND management (any field); 2005‐2008 – 20  found  Cardiac failure (title) AND Children (any field) AND management (any field); 2005‐2008 – 4 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND management (any field); 2005‐2008 – 5  found  Heart failure (title) AND Children (any field) AND treatment (any field); 2005‐2008 – 75 found  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND treatment (any field); 2005‐2008 – 58 found  Cardiac failure (title) AND Children (any field) AND treatment (any field); 2005‐2008 – 24 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND treatment (any field); 2005‐2008 – 13  found  Cardiac failure (title) AND Children (any field) AND incidence (any field); 1995‐2008 – 21 found  Cardiac failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND incidence (any field); 2005‐2008 – 0 found  Heart failure (title) AND Children (any field) AND incidence (any field); 2005‐2008 – 65 found  Heart failure (title) AND paediatrics OR pediatrics (any field); AND incidence (any field); 2005‐2008 – 2 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND diuretic (any field); 1995‐2008 – 4 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND diuretic (any field); 1995‐2008 – 4 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND diuretic (any field); 1995‐2008 – 0 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND diuretic (any field); 1995‐2008 – 0 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND ACE inhibitor (any field); 1995‐2008 – 1 found  Page 22 of 31

Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND ACE inhibitor (any field); 1995‐2008 – 2 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND ACE inhibitor (any field); 1995‐2008 –0 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND ACE inhibitor (any field); 1995‐2008 –  0 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND beta‐blocker (any field); 1995‐2008 – 8 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND beta‐blocker (any field); 1995‐2008 – 6 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND beta‐blocker (any field); 1995‐2008 – 0 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND beta‐blocker (any field); 1995‐2008 – 0 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND digoxin (any field); 1995‐2008 – 17 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND digoxin (any field); 1995‐2008 – 14 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND digoxin (any field); 1995‐2008 – 0 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND digoxin (any field); 1995‐2008 –0 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND spironolactone (any field);  1995‐2008 – 2 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND spironolactone (any field);  1995‐2008 – 1 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND spironolactone (any field);  1995‐2008 – 0 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND spironolactone (any field);  1995‐2008 – 0 found  Acute heart failure (title) AND children (any field);  1995‐2008 – 23 found  Acute cardiac failure (title) AND children (any field);  1995‐2008 – 6 found  Acute heart failure (title) AND pediatric (any field);  1995‐2008 – 17 found  Acute cardiac failure (title) AND pediatric (any field);  1995‐2008 – 4 found  Heart failure (title) AND dopamine (any field);  1995‐2008 – 127 found  Heart failure (title) AND dobutamine (any field);  1995‐2008 – 333 found  Children (title) AND dopamine (any field); 1995‐2008 – 273 found  Pediatric (title) AND dopamine (any field); 1995‐2008 – 55 found  Children (title) AND dobutamine (any field); 1995‐2008 – 37 found  Pediatric (title) AND dobutamine (any field); 1995‐2008 – 23 found  Children (title) AND milrinone (any field); 1995‐2008 – 12 found  Pediatric (title) AND milrinone (any field); 1995‐2008 – 11 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND inotropic (any field); 1995‐2008 – 11 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND inotropic (any field); 1995‐2008 – 1 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND inotropic (any field); 1995‐2008 – 12 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND inotropic (any field); 1995‐2008 – 1 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND dopamine (any field); 1995‐2008 – 6 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND dopamine (any field); 1995‐2008 – 0 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND dopamine (any field); 1995‐2008 – 5 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND dopamine (any field); 1995‐2008 – 1 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND dobutamine (any field); 1995‐2008 – 3 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND dobutamine (any field); 1995‐2008 – 1 found  Heart failure (title) AND pediatric (any field) AND dobutamine (any field); 1995‐2008 – 8 found  Cardiac failure (title) AND pediatric (any field) AND dobutamine (any field); 1995‐2008 – 2 found  Heart failure (title) AND children (any field) AND nesiritide (any field);  1995‐2008 – 3 found  Cardiac failure (title) AND children (any field) AND nesiritide (any field);  1995‐2008 – 0 found    Cochrane Library:  Cardiac failure; no other limits – 25 items found  Heart failure; no other limits – 64 items found  Children cardiac failure; no other limits – 4 items found  Children heart failure; no other limits – 5 items found  Pediatric cardiac failure; no other limits – 18 items found  Pediatric heart failure; no other limits – 5 items found 

Page 23 of 31

  BMJ Clinical Evidence  Cardiac failure; no other limits – 100 items found  Heart failure; no other limits – 153 items found  Children cardiac failure; no other limits – 7 items found  Children heart failure; no other limits – 9 items found  Pediatric cardiac failure; no other limits – 2 items found  Paediatric cardiac failure; no other limits – 3 items found  Pediatric heart failure; no other limits – 5 items found  Paediatric heart failure; no other limits – 2 items found    National Guideline Clearinghouse   Cardiac failure; no other limits – 313 items found  Heart failure; no other limits – 418 items found  Children cardiac failure; no other limits –126 items found  Children heart failure; no other limits – 157 items found  Pediatric cardiac failure; no other limits – 67 items found  Paediatric cardiac failure; no other limits –17 items found  Pediatric heart failure; no other limits – 78 items found  Paediatric heart failure; no other limits – 14 items found   

Page 24 of 31

References  1. 

Aurora P, Boucek MM, Christie J, Dobbels F, Edwards LB, Keck BM, et al. Registry of the International  Society for Heart and Lung Transplantation: tenth official pediatric lung and heart/lung transplantation  report‐‐2007. J Heart Lung Transplant. 2007 Dec;26(12):1223‐8. 

2. 

Amoah AG, Kallen C. Aetiology of heart failure as seen from a National Cardiac Referral Centre in Africa.  Cardiology. 2000;93(1‐2):11‐8. 

3. 

Venugopalan P, Agarwal AK, Akinbami FO, El Nour IB, Subramanyan R. Improved prognosis of heart  failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy in children. Int J Cardiol. 1998 Jul 1;65(2):125‐8. 

4. 

Adekanmbi AF, Ogunlesi TA, Olowu AO, Fetuga MB. Current trends in the prevalence and aetiology of  childhood congestive cardiac failure in Sagamu. J Trop Pediatr. 2007 Apr;53(2):103‐6. 

5. 

Maiya S, Sullivan I, Allgrove J, Yates R, Malone M, Brain C, et al. Hypocalcaemia and vitamin D  deficiency: an important, but preventable, cause of life‐threatening infant heart failure. Heart. 2008  May;94(5):581‐4. 

6. 

Kay JD, Colan SD, Graham TP, Jr. Congestive heart failure in pediatric patients. Am Heart J. 2001  Nov;142(5):923‐8. 

7. 

Lipshultz SE, Sleeper LA, Towbin JA, Lowe AM, Orav EJ, Cox GF, et al. The incidence of pediatric  cardiomyopathy in two regions of the United States. N Engl J Med. 2003 Apr 24;348(17):1647‐55. 

8. 

Nugent AW, Daubeney PE, Chondros P, Carlin JB, Cheung M, Wilkinson LC, et al. The epidemiology of  childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med. 2003 Apr 24;348(17):1639‐46. 

9. 

Andrews RE, Fenton MJ, Ridout DA, Burch M. New‐onset heart failure due to heart muscle disease in  childhood: a prospective study in the United kingdom and Ireland. Circulation. 2008 Jan 1;117(1):79‐84. 

10. 

Arola A, Jokinen E, Ruuskanen O, Saraste M, Pesonen E, Kuusela AL, et al. Epidemiology of idiopathic  cardiomyopathies in children and adolescents. A nationwide study in Finland. Am J Epidemiol. 1997 Sep  1;146(5):385‐93. 

11. 

Anon. NICE Guideline No.5. Chronic Heart Failure. London: National Institute for Clincal and Health  Excellence 2003 Contract No.: Document Number|. 

12. 

Anon. Management of chronic heart failure. Guideline No. 95: Scottish Intercollegiate Guidelines  Network; 2007 Contract No.: Document Number|. 

13. 

Hunt SA AW, Chin MH FA, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA,, Mancini DM MK, Oates JA,  Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy, Site. CACoCW,  http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure//index.pdf. 2005 guideline update for the diagnosis and  management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of  Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update  the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). . Bethesda: ACC/AHA 2005  

14. 

Swedberg K, Cleland JG, Dargie H, al. E. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart  Failure: full text (update 2005): European Society of Cardiology; 2005 Contract No.: Document Number|. 

15. 

Krum H JM, Stewart S, Sindone A, Atherton J, Hawkes A on behalf of, . tCHFCPGEWP. Guidelines for the  Prevention, Detection and Management of 

People with Chronic Heart Failure in Australia, 2006. 2006(National Heart Foundation of Australia and the  Cardiac Society of Australia  and New Zealand ). 

Page 25 of 31

16. 

Hoch M, Netz H. Heart failure in pediatric patients. Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Feb;53 Suppl 2:S129‐34. 

17. 

Balaguru D, Artman M, Auslender M. Management of heart failure in children. Curr Probl Pediatr. 2000  Jan;30(1):1‐35. 

18. 

Shaddy RE. Optimizing treatment for chronic congestive heart failure in children. Crit Care Med. 2001  Oct;29(10 Suppl):S237‐40. 

19. 

Burch M. Heart failure in the young. Heart. 2002 Aug;88(2):198‐202. 

20. 

Balfour I. Management of Chronic Congestive Heart Failure in Children. Curr Treat Options Cardiovasc  Med. 2004 Oct;6(5):407‐16. 

21. 

Margossian R. Contemporary management of pediatric heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008  Feb;6(2):187‐97. 

22. 

Odland HH, Thaulow EM. Heart failure therapy in children. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2006 Jan;4(1):33‐ 40. 

23. 

Fenton M, Burch M. Understanding chronic heart failure. Arch Dis Child. 2007 Sep;92(9):812‐6. 

24. 

Mulla H, Tofeig M, BuʹLock F, Samani N, Pandya HC. Variations in captopril formulations used to treat  children with heart failure: a survey in the United Kingdom. Arch Dis Child. 2007 May;92(5):409‐11. 

25. 

Weber KT. Furosemide in the long‐term management of heart failure: the good, the bad, and the  uncertain. J Am Coll Cardiol. 2004 Sep 15;44(6):1308‐10. 

26. 

Faris R FM, Purcell H, Poole‐Wilson PS, Coats AJS. Diuretics for heart failure. Cochrane Database of  Systematic Reviews. 2006. 

27. 

Ward OC, Lam LK. Bumetanide in heart failure in infancy. Arch Dis Child. 1977 Nov;52(11):877‐82. 

28. 

Muller K, Gamba G, Jaquet F, Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic  heart failure NYHA II to IV‐‐efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail. 2003 Dec;5(6):793‐801. 

29. 

Senzaki H, Kamiyama MP, Masutani S, Ishido H, Taketazu M, Kobayashi T, et al. Efficacy and safety of  Torasemide in children with heart failure. Arch Dis Child. 2008 Mar 12. 

30. 

Lowrie L. Diuretic therapy of heart failure in infants and children. Prog Pediatr Cardiol. 2000 Nov  4;12(1):45‐55. 

31. 

Arnold WC. Efficacy of metolazone and furosemide in children with furosemide‐resistant edema.  Pediatrics. 1984 Nov;74(5):872‐5. 

32. 

Rosenberg J, Gustafsson F, Galatius S, Hildebrandt PR. Combination therapy with metolazone and loop  diuretics in outpatients with refractory heart failure: an observational study and review of the literature.  Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Aug;19(4):301‐6. 

33. 

Anon. Assessment of the paediatric needs cardiovascular products. London: European Medicines Agency;  2006 October 2006 Contract No.: Document Number|. 

34. 

Hood WB DA, Guyall GH, Jaeschke R, McMurray JJV. Digitalis for treatment of congestive cardiac failure  in patients in sinus rhythm. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. 

35. 

Ratnapalan S, Griffiths K, Costei AM, Benson L, Koren G. Digoxin‐carvedilol interactions in children. J  Pediatr. 2003 May;142(5):572‐4. 

36. 

Cleland JG, Erhardt L, Murray G, Hall AS, Ball SG. Effect of ramipril on morbidity and mode of death  among survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. A report from the  AIRE Study Investigators. Eur Heart J. 1997 Jan;18(1):41‐51. 

Page 26 of 31

37. 

Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular  events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol  adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‐Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‐Blood  Pressure Lowering Arm (ASCOT‐BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005 Sep 10‐ 16;366(9489):895‐906. 

38. 

The Antihypertensive and Lipid‐Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Major  outcomes in high‐risk hypertensive patients randomised to angiotensin‐converting enzyme inhibitor or  calcium channel blocker vs diuretic. JAMA. 2002;288:2981‐97. 

39. 

Randomised trial of a perindopril‐based blood‐pressure‐lowering regimen among 6,105 individuals with  previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033‐41. 

40. 

Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in  type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998 Sep 12;317(7160):713‐20. 

41. 

Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL, Falk RJ, Colindres RE. Effect of ACE inhibitors in diabetic and  nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo‐controlled trials. Am J  Kidney Dis. 2000 Apr;35(4):695‐707. 

42. 

Seeman T, Gilik J, Vondrak K, Simkova E, Flogelova H, Hladikova M, et al. Regression of left‐ventricular  hypertrophy in children and adolescents with hypertension during ramipril monotherapy. Am J  Hypertens. 2007 Sep;20(9):990‐6. 

43. 

Soffer B, Zhang Z, Miller K, Vogt BA, Shahinfar S. A double‐blind, placebo‐controlled, dose‐response  study of the effectiveness and safety of lisinopril for children with hypertension. Am J Hypertens. 2003  Oct;16(10):795‐800. 

44. 

Leversha AM, Wilson NJ, Clarkson PM, Calder AL, Ramage MC, Neutze JM. Efficacy and dosage of  enalapril in congenital and acquired heart disease. Arch Dis Child. 1994 Jan;70(1):35‐9. 

45. 

Momma K. ACE inhibitors in pediatric patients with heart failure. Paediatr Drugs. 2006;8(1):55‐69. 

46. 

Lewis AB, Chabot M. The effect of treatment with angiotensin‐converting enzyme inhibitors on survival of  pediatric patients with dilated cardiomyopathy. Pediatr Cardiol. 1993 Jan;14(1):9‐12. 

47. 

Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Simbre VC, 2nd, Shaikh SL, Mone SM, et al. Long‐term enalapril  therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin‐treated survivors of childhood cancer. J Clin Oncol.  2002 Dec 1;20(23):4517‐22. 

48. 

Stern H, Weil J, Genz T, Vogt W, Buhlmeyer K. Captopril in children with dilated cardiomyopathy: acute  and long‐term effects in a prospective study of hemodynamic and hormonal effects. Pediatr Cardiol. 1990  Jan;11(1):22‐8. 

49. 

Eronen M, Pesonen E, Wallgren EI, Tikkanen I, Fyhrquist F, Andersson S. Enalapril in children with  congestive heart failure. Acta Paediatr Scand. 1991 May;80(5):555‐8. 

50. 

Frenneaux M, Stewart RA, Newman CM, Hallidie‐Smith KA. Enalapril for severe heart failure in infancy.  Arch Dis Child. 1989 Feb;64(2):219‐23. 

51. 

Sluysmans T, Styns‐Cailteux M, Tremouroux‐Wattiez M, de Lame PA, Lintermans J, Rubay J, et al.  Intravenous enalaprilat and oral enalapril in congestive heart failure secondary to ventricular septal defect  in infancy. Am J Cardiol. 1992 Oct 1;70(9):959‐62. 

52. 

Shaw NJ, Wilson N, Dickinson DF. Captopril in heart failure secondary to a left to right shunt. Arch Dis  Child. 1988 Apr;63(4):360‐3. 

Page 27 of 31

53. 

Alehan D, Ozkutlu S. Beneficial effects of 1‐year captopril therapy in children with chronic aortic  regurgitation who have no symptoms. Am Heart J. 1998 Apr;135(4):598‐603. 

54. 

Hazama K, Nakazawa M, Momma K. Effective dose and cardiovascular effects of cilazapril in children  with heart failure. Am J Cardiol. 2001 Oct 1;88(7):801‐5. 

55. 

Konstam MA, Patten RD, Thomas I, Ramahi T, La Bresh K, Goldman S, et al. Effects of losartan and  captopril on left ventricular volumes in elderly patients with heart failure: results of the ELITE ventricular  function substudy. Am Heart J. 2000 Jun;139(6):1081‐7. 

56. 

Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in  patients with chronic heart failure and reduced left‐ventricular systolic function intolerant to angiotensin‐ converting‐enzyme inhibitors: the CHARM‐Alternative trial. Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):772‐6. 

57. 

Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin‐receptor blocker valsartan in chronic heart  failure. N Engl J Med. 2001 Dec 6;345(23):1667‐75. 

58. 

Sakarcan A, Tenney F, Wilson JT, Stewart JJ, Adcock KG, Wells TG, et al. The pharmacokinetics of  irbesartan in hypertensive children and adolescents. J Clin Pharmacol. 2001 Jul;41(7):742‐9. 

59. 

Shahinfar S, Cano F, Soffer BA, Ahmed T, Santoro EP, Zhang Z, et al. A double‐blind, dose‐response study  of losartan in hypertensive children. Am J Hypertens. 2005 Feb;18(2 Pt 1):183‐90. 

60. 

Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on  morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study  Investigators. N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709‐17. 

61. 

Hobbins SM, Fowler RS, Rowe RD, Korey AG. Spironolactone therapy in infants with congestive heart  failure secondary to congenital heart disease. Arch Dis Child. 1981 Dec;56(12):934‐8. 

62. 

Buck ML. Clinical experience with spironolactone in pediatrics. Ann Pharmacother. 2005 May;39(5):823‐8. 

63. 

Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone  blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Apr  3;348(14):1309‐21. 

64. 

Moffett BS, Chang AC. Future pharmacologic agents for treatment of heart failure in children. Pediatr  Cardiol. 2006 Sep‐Oct;27(5):533‐51. 

65. 

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS‐II): a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 2;353(9146):9‐ 13. 

66. 

A randomized trial of beta‐blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS).  CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994 Oct;90(4):1765‐73. 

67. 

Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in  severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001 May 31;344(22):1651‐8. 

68. 

Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, et al. Effect of carvedilol on the  morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized  cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2194‐9. 

69. 

Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in  Congestive Heart Failure (MERIT‐HF). Lancet. 1999 Jun 12;353(9169):2001‐7. 

70. 

Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, et al. Randomized trial  to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients  with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215‐25. 

Page 28 of 31

71. 

Torp‐Pedersen C, Poole‐Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, et al. Effects of  metoprolol and carvedilol on cause‐specific mortality and morbidity in patients with chronic heart failure‐ ‐COMET. Am Heart J. 2005 Feb;149(2):370‐6. 

72. 

Batisky DL, Sorof JM, Sugg J, Llewellyn M, Klibaner M, Hainer JW, et al. Efficacy and safety of extended  release metoprolol succinate in hypertensive children 6 to 16 years of age: a clinical trial experience. J  Pediatr. 2007 Feb;150(2):134‐9, 9 e1. 

73. 

Albers S, Meibohm B, Mir TS, Laer S. Population pharmacokinetics and dose simulation of carvedilol in  paediatric patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol. 2008 Apr;65(4):511‐22. 

74. 

Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, Boucek RJ, Canter CE, Mahony L, et al. Carvedilol for children and  adolescents with heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1171‐9. 

75. 

Foerster SR, Canter CE. Pediatric heart failure therapy with beta‐adrenoceptor antagonists. Paediatr  Drugs. 2008;10(2):125‐34. 

76. 

Cotts T. Carvedilol of no clear benefit for systolic heart failure in children. J Pediatr. 2008 Jan;152(1):142‐3. 

77. 

Frobel AK H‐WM, Schmidt KG, Ostman‐Smith I, Laer S. Beta blockers for congestive heart failure in  children (protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008. 

78. 

Bruns LA, Chrisant MK, Lamour JM, Shaddy RE, Pahl E, Blume ED, et al. Carvedilol as therapy in  pediatric heart failure: an initial multicenter experience. J Pediatr. 2001 Apr;138(4):505‐11. 

79. 

Azeka E, Franchini Ramires JA, Valler C, Alcides Bocchi E. Delisting of infants and children from the heart  transplantation waiting list after carvedilol treatment. J Am Coll Cardiol. 2002 Dec 4;40(11):2034‐8. 

80. 

Laer S, Mir TS, Behn F, Eiselt M, Scholz H, Venzke A, et al. Carvedilol therapy in pediatric patients with  congestive heart failure: a study investigating clinical and pharmacokinetic parameters. Am Heart J. 2002  May;143(5):916‐22. 

81. 

Lee KJ MB, Dipchand AI, Russell JL, Benson LN. Carvedilol in Heart Failure Management: A Paediatric  Experience. Canadian Journal of Cardiology. 2001;17 (Suppl.C):100C. 

82. 

Rusconi P, Gomez‐Marin O, Rossique‐Gonzalez M, Redha E, Marin JR, Lon‐Young M, et al. Carvedilol in  children with cardiomyopathy: 3‐year experience at a single institution. J Heart Lung Transplant. 2004  Jul;23(7):832‐8. 

83. 

Blume ED, Canter CE, Spicer R, Gauvreau K, Colan S, Jenkins KJ. Prospective single‐arm protocol of  carvedilol in children with ventricular dysfunction. Pediatr Cardiol. 2006 May‐Jun;27(3):336‐42. 

84. 

Shaddy RE, Olsen SL, Bristow MR, Taylor DO, Bullock EA, Tani LY, et al. Efficacy and safety of  metoprolol in the treatment of doxorubicin‐induced cardiomyopathy in pediatric patients. Am Heart J.  1995 Jan;129(1):197‐9. 

85. 

Shaddy RE, Tani LY, Gidding SS, Pahl E, Orsmond GS, Gilbert EM, et al. Beta‐blocker treatment of dilated  cardiomyopathy with congestive heart failure in children: a multi‐institutional experience. J Heart Lung  Transplant. 1999 Mar;18(3):269‐74. 

86. 

Ishikawa Y, Bach JR, Minami R. Cardioprotection for Duchenneʹs muscular dystrophy. Am Heart J. 1999  May;137(5):895‐902. 

87. 

Buchhorn R, Bartmus D, Siekmeyer W, Hulpke‐Wette M, Schulz R, Bursch J. Beta‐blocker therapy of  severe congestive heart failure in infants with left to right shunts. Am J Cardiol. 1998 Jun 1;81(11):1366‐8. 

Page 29 of 31

88. 

Buchhorn R, Hulpke‐Wette M, Hilgers R, Bartmus D, Wessel A, Bursch J. Propranolol treatment of  congestive heart failure in infants with congenital heart disease: The CHF‐PRO‐INFANT Trial. Congestive  heart failure in infants treated with propanol. Int J Cardiol. 2001 Jul;79(2‐3):167‐73. 

89. 

Investigators B‐BEoST. A trial of the beta‐blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart  failure. N Engl J Med. 2001 May 31;344(22):1659‐67. 

90. 

Woodley SL, Gilbert EM, Anderson JL, OʹConnell JB, Deitchman D, Yanowitz FG, et al. Beta‐blockade with  bucindolol in heart failure caused by ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 1991  Dec;84(6):2426‐41. 

91. 

Etheridge SP, Shaddy RE. QT dispersion after beta‐blocker therapy (carvedilol or metoprolol) in children  with heart failure. Am J Cardiol. 2003 Jun 15;91(12):1497‐500, A8. 

92. 

Berul CI, Dubin AM. Rhythm management in pediatric heart failure. Congenit Heart Dis. 2006 Jul;1(4):140‐ 7. 

93. 

Lewis AB, Chabot M. Outcome of infants and children with dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1991  Aug 1;68(4):365‐9. 

94. 

Griffin ML, Hernandez A, Martin TC, Goldring D, Bolman RM, Spray TL, et al. Dilated cardiomyopathy in  infants and children. J Am Coll Cardiol. 1988 Jan;11(1):139‐44. 

95. 

Fish FA, Davies J, Graham TP, Jr. Unique variant of partial anomalous pulmonary venous connection with  intact atrial septum. Pediatr Cardiol. 1991 Jul;12(3):177‐80. 

96. 

Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias‐Manno D, Barker AH, et al. Mortality and morbidity  in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J  Med. 1991 Mar 21;324(12):781‐8. 

97. 

Tanel RE, Walsh EP, Lulu JA, Saul JP. Sotalol for refractory arrhythmias in pediatric and young adult  patients: initial efficacy and long‐term outcome. Am Heart J. 1995 Oct;130(4):791‐7. 

98. 

Perry JC, Knilans TK, Marlow D, Denfield SW, Fenrich AL, Friedman RA. Intravenous amiodarone for  life‐threatening tachyarrhythmias in children and young adults. J Am Coll Cardiol. 1993 Jul;22(1):95‐8. 

99. 

Saul JP, Scott WA, Brown S, Marantz P, Acevedo V, Etheridge SP, et al. Intravenous amiodarone for  incessant tachyarrhythmias in children: a randomized, double‐blind, antiarrhythmic drug trial.  Circulation. 2005 Nov 29;112(22):3470‐7. 

100.  Price JF, Mott AR, Dickerson HA, Jefferies JL, Nelson DP, Chang AC, et al. Worsening renal function in  children hospitalized with decompensated heart failure: evidence for a pediatric cardiorenal syndrome?  Pediatr Crit Care Med. 2008 May;9(3):279‐84.  101.  Elkayam U, Ng TM, Hatamizadeh P, Janmohamed M, Mehra A. Renal Vasodilatory Action of Dopamine  in Patients With Heart Failure: Magnitude of Effect and Site of Action. Circulation. 2008 Jan 15;117(2):200‐ 5.  102.  Rossinen J, Harjola VP, Siirila‐Waris K, Lassus J, Melin J, Peuhkurinen K, et al. The use of more than one  inotrope in acute heart failure is associated with increased mortality: A multi‐centre observational study.  Acute Card Care. 2008 Aug 8:1‐5.  103.  Bayram M, De Luca L, Massie MB, Gheorghiade M. Reassessment of dobutamine, dopamine, and  milrinone in the management of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005 Sep 19;96(6A):47G‐ 58G.  104.  Petersen JW, Felker GM. Inotropes in the management of acute heart failure. Crit Care Med. 2008 Jan;36(1  Suppl):S106‐11. 

Page 30 of 31

105.  Latifi S, Lidsky K, Blumer JL. Pharmacology of inotropic agents in infants and children. Prog Pediatr  Cardiol. 2000 Nov 4;12(1):57‐79.  106.  Boucek M. Paediatric acute heart failure‐‐from deck chairs to lifeboats. Lancet. 2003 Dec 13;362(9400):1948‐ 9.  107.  Price JF, Towbin JA, Dreyer WJ, Moffett BS, Kertesz NJ, Clunie SK, et al. Outpatient continuous parenteral  inotropic therapy as bridge to transplantation in children with advanced heart failure. J Card Fail. 2006  Mar;12(2):139‐43.  108.  Upadya S, Lee FA, Saldarriaga C, Verma S, Sedrakyan A, Nystrom K, et al. Home continuous positive  inotropic infusion as a bridge to cardiac transplantation in patients with end‐stage heart failure. J Heart  Lung Transplant. 2004 Apr;23(4):466‐72.  109.  OʹSullivan JJ, Roche SL, Crossland DS, Chaudhari MP, Kirk RC, Asif H. Recovery of heart function in  children with acute severe heart failure. Transplantation. 2008 Apr 15;85(7):975‐9.  110.  Shekerdemian L. Nonpharmacologic treatment of acute heart failure. Curr Opin Pediatr. 2001  Jun;13(3):240‐6.  111.  Jefferies JL, Denfield SW, Price JF, Dreyer WJ, McMahon CJ, Grenier MA, et al. A prospective evaluation of  nesiritide in the treatment of pediatric heart failure. Pediatr Cardiol. 2006 Jul‐Aug;27(4):402‐7.  112.  Jefferies JL, Price JF, Denfield SW, Chang AC, Dreyer WJ, McMahon CJ, et al. Safety and efficacy of  nesiritide in pediatric heart failure. J Card Fail. 2007 Sep;13(7):541‐8.  113.  Mahle WT, Cuadrado AR, Kirshbom PM, Kanter KR, Simsic JM. Nesiritide in infants and children with  congestive heart failure. Pediatr Crit Care Med. 2005 Sep;6(5):543‐6.  114.  Baden HP. Does nesiritide offer something new in the management of pediatric heart failure? Pediatr Crit  Care Med. 2005 Sep;6(5):613‐4.  115.  Namachivayam P, Crossland DS, Butt WW, Shekerdemian LS. Early experience with Levosimendan in  children with ventricular dysfunction. Pediatr Crit Care Med. 2006 Sep;7(5):445‐8. 

Page 31 of 31