Nyeri pada sistem muskuloskeletal

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri pada sistem muskuloskeletal

Hedi R. Dewoto Departemen Farmakologi & Terapeutik FKUI

z Nyeri

pada kulit, otot skelet, tulang

nyeri : persepsi subyektif Æ respons individual-sangat bervariasi stimulus samaÆ intensitas nyeri dpt berbeda

z Rasa

z Nyeri

: seringkali merupakan keluhan utama yg membawa pasien ke dokter

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

1


z Nyeri

terutama yg sedang /berat/akut seringkali disertai anxietyÆ ↑ TD, berdebar, ↑ kortisol plasma, kontraksi otot

z Nyeri

dibagi menjadi : nyeri nosiseptif, neuropatik, dan psikogen

Nyeri nosiseptif: terjadi bila ujung saraf sensorik pada kulit atau organ menerima rangsangan yg ditimbulkan oleh kerusakan jaringan akibat stimulus mekanis, termal, kekurangan oksigen, dan bahan kima


2


z

Nyeri neuropatik nyeri akibat kerusakan jaringan saraf dpt karena: operasi, trauma, keganasan, peny. metabolik (mis. diabetic neuropathy) pd penderita herpes zoster

gejala : nyeri spontan, rasa terbakar/ mati rasa pd daerah tertentu kdg: alodinia (nyeri krn sentuhan), hiperalgesia (nyeri berlebihan)

• Nyeri psikogenik : krn ggn psikologis Mekanisme nyeri z Dimulai

dr rangsang nyeri pd tempat kerusakan jaringanÆ persepsi nyeri

z serangkaian

proses fisiologis yg kompleks :

nosisepsi


3


Saraf sensorik terdiri dari serabut afferen dengan diameter dan kecepatan konduksi yg berbeda ,dan dapat bermielin atau tidak


4


z

Aβ : diameter paling besar,bermielin, memberikan respons maksimal thd sentuhan dan/ rabaan didapatkan > pd saraf yg menginervasi kulit

Aδ : diameter kecil 2-5 µm, bermielin kecepatan konduksi 12-30 m/s C : diameter 0,4-1,2 µm , tidak bermielin kecepatan konduksi 0,5-2 m/s


5


z Serabut

saraf Aδ dan C berada pada saraf yg menuju ke kulit, somatik dalam dan visceral umumnya memberikan respons maks. hanya kepada stimulus noxious ( mis. : rangsang mekanis, panas, zat kimia iritatif) Æ menimbulkan nyeri

z reseptor

nyeri : nociceptor

z Nociceptor

Aδ tersebar hampir pd semua permukaan kulit sebagian kecil pd otot dan sendi > sensitif thd stimulus mekanis intensitas tinggi sebag. thd stimulus termal

z Nociceptor

serabut C bagian dalam kulit, di setiap jaringan sensitif thd stimulus noxious mekanis , termal, kimiawi


6



7


z Sensitisasi

:

bila stimulus kuat, berulang/ berlangsung lama pada jaringan yg rusak / inflamasiÆ sensitivitas nosiseptor meningkat Æ hiperalgesia (primer, sekunder) nyeri tekan Berperan mediator inflamasi mis.: bradikinin, prostaglandin , leukotrien juga krn pH rendah

z Serabut

A-delta & C membawa informasi ke SSP dg kecepatan berbeda

z Aktivasi

serabut AδÆfirst pain: menimbulkan sensasi nyeri yg cepat, tajam , terlokalisasi

Aktivasi serabut CÆsecond pain:sensasi nyeri yg lama, nyeri tumpul, intense, menyebar


8


Pada sinaps di cornu dorsalis medulla spinalis : z Neurotransmiter

sinaptik yg disekresi oleh

serabut aferen : glutamat : untuk nyeri ringan , yg timbul cepat substansi P : untuk nyeri intensitas sedang/ kuat, yg timbul lambat


9


Medulla spinalis z akson

nosiseptor masuk medulla spinalis berakhir di cornu dorsalis di daerah abu2.

Akson nosiseptor dari visceral yg masuk ke medulla spinalis juga mempunyai jalur yg sama dg akson nosiseptor dari kulit


10


Æ referred pain ÆAktivasi nosiseptor viseral dirasakan dipermukaan kulit mis. : nyeri apendisitis, awal dirasakan di sekitar umbilikus


11


Jalur nyeri ascending: tr. spinotalamikus kontralateral yg menuju ke talamus kontraleteral , melalui medulla, pons dan midbrain bagian lateral Dari talamus axon diproyeksikan ke cortex: somatosensory: lokasi,intensitas. cingulate gyrus dan lobus frontalis : berhub.dg afektif atau respons emosional Æ takut

Modulasi nyeri Nyeri yg ditimbulkan oleh stimulus yg sama sangat berbeda pada situasi dan individu berbeda z atlet

fraktur berat hanya merasakan nyeri ringan z saat perang prajurit tidak/ kurang merasakan nyeri akibat injury z SugestiÆ efek analgetik (Efek plasebo)


12


z Kuatnya

pengaruh ekspektasi dan lain faktor psikologis thd intensitas nyeri krn sirkuit otak dapat memodulasi aktivitas jalur yg mentransmisi nyeri

z perhatian,

sugesti, dan obat analgesik opioid Æ nyeri dapat hilang

z pada

circuit di otak yg memodulasi nyeri didapatkan reseptor opioid, juga nucleus yg mengandung peptida opioid endogen, mis: enkephalin dan β-endorphin

z Opioid

endogen dilepaskan pada saat operasi dan pada penderita yg mendapat plasebo utk menghilangkan nyeri


13


Sistem yg memodulasi nyeri : z me ↑ atau me↓nyeri. z emosi yg kuat, stres, bakat tahan nyeri dapat menekan nyeri z periventricular

dan periaqueductal gray matter di midbrain menekan proses nyeri Input dr cortex frontalis dan hipotalamus Æ mengaktivasi sel2 di midbrain Æ mengendalikan sel2 yg mentransmisi nyeri di medulla spinalis melalui sel2 di medulla

Nyeri muskuloskeletal Nyeri muskuloskeletal : inflamasi / bukan Akut: krn rangsang nosisepsi akut yg >jelas mis.: trauma, krn tindakan Kronik :1. Karena proses inflamasi, kelompok penyakit rematik 2. Bukan krn inflamsi


14


Inflamasi muskuloskeletal , manifestasi: bengkak , nyeri, merah, panas, dan kekakuan z Nyeri

muskuloskeletal kronik non inflamasi terutama>3 bln, berhub. dgn ggn psikologis : depresi, anxietas, ggn tingkah laku

z kdg

disebut : nyeri muskuloskelatal primer atau idiopatik Kdg sulit dibedakan krn inflamasi/ bukan

Sintesis dan peran prostaglandin


15


Sintesis dan peran prostaglandin z Stimulus

fisik, kimiaÆ kerusakan sel z Æ mengaktifkan fosfolipase A2Æ hidrolisis fosfolipid membran Æ release asam arachidonat z Prostaglandin

hasil metabolisme asam arachidonat oleh cyclooxygenase (COX)


16


z PGE2,

PGI2 mensensitisasi ujung saraf aferen thd rangsang mekaniskanis, kimia menurunkan ambang rangsang nociceptor mempemudah timbulnya nyeri

Obat2 penghambat COX z Analgesik-antipiretik z Antiinflamasi

nonsteroid (AINS) penghambat COX nonselektif penghambat selektif COX-2


17


Analgesik-Antipiretik ASETAMINOFEN z Untuk nyeri ringan sampai sedang z Tidak memiliki efek antiinflamasi yg berarti z Inhibitor lemah COX-1 dan COX-2 Farmakokinetik z Oral, kadar puncak :30-60 menit z Metab. di hati. Sebagian kecil metabolitnya z ( N-acetyl-p-benzoquione) merupakan metabolit aktif dan toksik Æ dosis besar dpt


18


toksik pada hati dan ginjal. z Masa paruh 2-3 jam, relatif tdk dipengaruhi oleh fungsi ginjal Indikasi Analgesik, antipiretik Berbeda dari aspirin: tdk memiliki efek antiinflamasi, tdk memp. kadar asam urat, tidak menghambat aggregasi trombosit Lebih baik dari aspirin u/ anak dg infeksi virus

Efek samping z Dosis terapi kadang dpt sedikit me↑enzim hati, reversibel z ggn sal. Cerna jarang terjadi , perdarahan -z pusing, disorientasi z berbeda

dg fenasetin Anemia hemolitik, methemoglobinemia, ggn ginjal jarang terjadi Dosis dewasa : 325-500 mg 4 dd.


19


z Dosis

>15 g dpt fatal, kematian krn hepatotoksisitas berat dg nekrosis sentriloblaris, kdg disertai nekrosis akut tubuli ginjal.

z Dpt

juga ggn ginjal , tanpa ggn hati .

z Terapi

: suportif , dan acetylcistein yg memiliki SH groups yg dpt menetralkan metabolit toksik

z ASPIRIN:

lih. AINS

Antiinflamasi nonsteroid (AINS) z Menekan

tanda dan gejala inflamasiÆ rheumatoid artritis, osteoartritis, gangguan muskuloskeletal (mis.terkilir, low -back pain), gout

z Juga

memiliki efek antipiretik, analgetik z Aspirin yg pertama kali dikenal,Æ banyak efek samping Æ dikembangkan AINS lainnya


20


Farmakodinamik z Aktivtas

antiinflamasi karena menghambat biosintesis prostaglandin

z Berbagai

AINS kmk memiliki mekanisme kerja lainnya: menghambat kemotaksis, down-regulation produksi interleukin -1, megurangi pembentukan radikal bebas

z Aspirin

mengasetilasi siklooksigenase trombosit secara irreversibel, Lain AINS nonselektif menghambat reversibel

z Nonselektif:

menghambat COX-1 & COX-2

z AINS

yg sangat selektif menghambat COX-2 seperti : celecoxib, rofecoxib, valdecoxib tidak mempengaruhi fungsi trombosit pd dosis biasa


21


z Pengujian

pada darah manusia didapatkan: Aspirin, indometasin, piroksikam agak lebih selektif menghambat COX-1 Ibuprofen, meclofenamat : sama

z Efektivitas

penghambat selektif COX-2 sama dengan AINS sebelumnya, sedangakn efek samping saluran cerna nampaknya berkurang

z Penghambat

selektif COX-2 dpt meningkatkan insidens edema dan hipertensi

Dengan derajat yg bervariasi semua AINS z analgesik,

antiinflamasi, dan antipiretik, z menekan inflamasi tetapi tdk dpt mengubah perjalanan penyakit artritis z menghambat aggregasi trombosit (kecuali penghambat selektif COX-2) z mengiritasi

lambung z Æ nefrotoksisitas & hepatoksisisitas


22


Aspirin z Asam

asetilsalisilat z Sekarang jarang digunakan sbg antiinflamasi digantikan mis. ibuprofen, naproksenÆ efektif, efek samping < Farmakokinetik: Cepat diabs.dlm lambung & usus kecil bag. atas. Kadar puncak dlm plasma dlm 1-2 jam, mengalami hidrolisis Æasam asetat & salisilat

z

Dlm darah terikat albumin. Dosis meningkatÆ masa paruh eliminasi memanjang 600 mg/ hari : 3-5 jam, > 3,6 g/hari: 12-16 jam

z

Alkalinisasi urin meningkatkan ekskresinya

Mekanisme kerja 1. Efek antiinflamasi Aspirin menghambat nonselektif COX-1&COX-2


23


z Menghambat

COX secara irreversibel z menstabilkan lisosom, z menghambat kemotaksis lekosit PMN dan makrofag Efek analgesik sgt efektif mengurangi nyeri intensitas ringan -sedang mel. efeknya pd inflamasi, mgk menghambat rgs nyeri pd tingkat subkorteks

Efek antipiretik z Aspirin menurunkan suhu tubuh yg me↑, suhu normal hanya sedikit dipengaruhi z Mgk

mel. penghambatan COX di SSP, dan menghambat IL-1 yg dilepaskan makrofag selama inflamasi

Efek antitrombotik Dosis rendah 80 mg/hari Æ sedikit perpanjang waktu perdarahan, bila digunakan 1 minggu waktu peradarahan 2X


24


z Karena

penghambatan irreversible COXÎ antitrombotik berakhir setelah 8-10 hari

Indikasi z analgetik, antipiretik, dan antiinflamasi U/ nyeri intensitas ringan sampai sedang Tdk efektif u/ nyeri viseral yg hebat z Kombinasi dg analgesik opioid u/ nyeri kanker z U/

artritis reumatoid,demam rematik, lain inflamasi sendi Æ dosis tinggi

z antitrombotikÆ

mencegah kambuhnya transient ischemic attack (TIA), infark miokard

Dosis : antiinflamasi > analgesik anti inflamasi :50-75 mg/kg/hari dibagi 4 dosis Efek samping > ggn lambung, tukak lambung/duodeni Kdg hepatotoksisitas, asma, rash,ggn ginjal. Perdarahan sal.cerna atas biasanya krn gastritis erosif. 3ml/hari, dosis> Æ banyak


25


kronis Æ salicylism : muntah, tinitus, ↓ pendengaran, vertigo z Dosis>/ intoksikasi : hiperpnea, alkalosis respiratoirÆasidosis metabolik z Dosis < 2g/hari Æ↑ kadar asam urat >4 g/hari Æ ↓ kadar asam urat z Keracunan

DIKLOFENAK Inhibitor COX relatif nonselektif Efk samping: sekitar 20 % penderita, tmsk ggn GIT, perdarahan GIT, tukak lambung . Tukak lambung lebih jarang dr beberapa AINS lain

z Dosis

150 mg/ hari dpt mengganggu aliran darah ke ginjal dan kecepatan filtrasi z Ggn fgs hati z Preparat : selain oral, supositoria, preparat u/mata, gel u/kulit IBUPROFEN Der. asam fenilpropionat Sbg antiinflamasi dosis 2400 mg/hari= 4 g asp. Sbg analgesik: dosis besar dari lain AINS


28


Ketorolak z terutama

untuk analgesik z Mis. untuk nyeri pascaoperasi z Pemberian >sering suntikan : IM,IV, dpt oral z Mengurangi kebutuhan opioid 25-50 % z Efek samping spt lain AINS, tetapi ggn ginjal nampaknya lebih sering pd penggunaan kronik

Penghambat selektif COX-2 selektif menghambat COX-2 Æmenghambat inflamasi z < menghambat COX-1 pd gastrointestinal, trombosit, ginjal z>

z efek

analgesik, antipiretik, antiinflamasi sama dg nonselektif, tetapi efek samping GIT < z tidak menghambat aggregasi trombositÆ tdk antitrombotik/ kardioprotektif spt aspirin


29


z Beberapa

studi menunjukkan meningkatnya insidens trombosis kardiovaskuler pd penggunaan inhibitor COX-2 spt rofecoxib

z spt

AINS non selektif dpt Æggn ginjal

z Indikasi

: terutama u/ osteoartritis, artritis rematoid juga u/ nyeri lain mis. dismenore, nyeri muskuloskeletal

z Contoh

: Celecoxib, rofecoxib, meloxicam

CELECOXIB z Inhibitor sgt selektif thd COX-2, 10-20 X > selektif dp thd COX-1 z u/ artritis rematoid, osteoartritis sama efektif dg lain AINS z Tukak GIT < AINS lain z Krn sulfonamidÆ rash z edema, hipertensi


30


MELOXICAM z Sejenis piroxicam z Lebih menghambat COX-2 dp COX-1 tidak seselektif coxib z U/ rematik, osteoratritis,artritis rematoid z Efektivitas sama dg lain AINS z Efek samping GIT < piroksikam, diclofenac, naproxen z Efek samping lain kurang lebih sama z In vitro menghambat tromboksan A2, tetapi in vivo tdk cukup kuat sebagai antitrombotik


31