Untitled - Utrecht University Repository

3 downloads 0 Views 2MB Size Report
invents the steam engine. Outside, the streets are full of horse‐drawn carriages. The mail coach from Birmingham arrives, swaying through the street with a.
1

59.0 56.5 54.0 51.5 49.0 46.5 44.0 41.5 39.0

Fig. 6 View of the proximal articular surface of the proximal phalanx. Proteoglycan content (in μg/mg dry weight) over the surface is made visible using cartographic techniques. The local differences ( “topographical heterogeneity”) can be seen easily.

pressure (MPa) 43.74 38.81

dors.

39.95 29.05 24.15

med.

lat.

19.26 14.36 9.47 4.57

palm. non-contact area

Fig. 7 View of the proximal articular surface of the proximal phalanx. The colours represent the pressure (in MPa) the joint is subjected to when the horse is galloping. Pressure is highest at the dorsal rim and less in the central area of the joint. When the horse is standing or walking, the dorsal rim is not loaded at all (noncontact area), but the central part is. Med: medial (inside of limb); lat: lateral (outside of limb); dors: dorsal (front side of limb); palm: palmar (backside of limb).

2

Man and Horse:  Brothers in Arms          Inaugural Lecture            delivered with respect to acceptance of the office of Professor of Equine  Musculoskeletal Biology at the Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht  University on Monday 14th April 2008         by      Dr. P. René van Weeren

3

Right Honourable Rector Magnificus, Professorial colleagues, lecturers and employees of the University, Lady and gentlemen students, Family, friends and colleagues from outside the University.

Esteemed listeners, Ladies and Gentlemen,

4

It is a long‐standing academic tradition to accept the appointment to a chair  by  giving  an  inaugural  lecture.  The  name  of  the  chair  to  which  I  was  appointed nearly a year ago is Equine Musculoskeletal Biology.  In the next  30  minutes  I  would  like  to  say  a  few  words  on  all  3  components  of  this  name:  equine,  musculoskeletal  and  biology,  in  the  hope  of  clarifying  both  what is meant by these terms, and the relationships between them. We shall  start, as we ought to, at the beginning.    In  fact,  we  go  back  25,000  years  and  arrive  in  the  slightly  warmer  period  between the last two ice ages. In a small valley on the windswept and ice‐ cold  tundra  of  what  we  nowadays  call  Ukraine  we  see  a  lonely  little  girl  taking care of a new‐born foal that belonged to the Przewalski mare she has  just killed for food. Some years later she will astound her compatriots when  she  gallops  past,  sitting  on  the  now  fully  grown  animal,  her  golden  hair  waving in the wind. Many of you will recognise in this short story Ayla and  her horse Whinney, characters from the novel series “the Earth’s Children”,  by  the  American  novelist  Jean  Auel,  a  well‐documented  but  heavily  romanticised  epic  story  about  our  direct  forbearers,  who  we  nowadays  refer  to  as  the  Cro‐Magnon  peoplei.  In  fact,  Ayla  made  her  appearance  20,000  years  too  early  because,  although  there  may  have  been  incidental  earlier cases, the horse was not domesticated until 5,000 years ago, as one  of  the  last  major  species  to  have  been  domesticatedii.  Nevertheless,  the  story of Ayla and Whinney perfectly reflects the fascination of mankind for  the speed and grace of the horse and the resulting emotional bond between  man  and  horse,  which  is  stronger  than  with  any  other  species,  except  the  dog.  The  domestication  of  the  horse  compels  us  to  consider  “equine’  and  “musculoskeletal”  as  being  intricately  linked,  even  inseparable,  items  because  the  horse  is  one  of  very  few  species  that  were  domesticated  because of their locomotive capacities, i.e. their musculoskeletal system.   After  its  domestication,  the  horse  evolved  as  one  of  the  pillars  of  human  society in many parts of the world, at first for warfare, where the horse was  the most important innovation before the invention of gunpowder, but later  also  for  more  peaceful  purposes  in  agriculture  and  transport.  During  the  millennia that the horse was so pivotal to society, the species also appealed  aesthetically to man. There is no animal that has been depicted more often  in works of art, and there are many mythical horses and horse‐like beings,  including the Centaur: half man, half horse.  5

When we make the next stop in our journey through time, the horse is still  unrivalled  as  the  motor  of  society.  Close  your  eyes,  let  the  walls  surrounding you fade and imagine yourself in the magnificent lecture hall of  the  venerable  Royal  Society  of  London.  It  is  June  2nd,  1743.  James  Watt  is  already amongst us, but just 7 years old; 26 more years will pass before he  invents  the  steam  engine.  Outside,  the  streets  are  full  of  horse‐drawn  carriages.  The  mail  coach  from  Birmingham  arrives,  swaying  through  the  street  with  a  blind‐drunk driver, who is being cursed by the  captain  of  a  contingent  of  Royal  Guards  on  their  way  to  Buckingham  Palace.  Inside,  the  ambience  is  solemn  and  the  learned  audience  listens  attentively  to  a  lecture  given  by  the  medical  doctor  and  scientist  William  Hunter  (Fig.  1),  who  has  performed  a  very  detailed  study on the structure, function and diseases of  articular  cartilage.  In  this  discourse,  in  which  he  displays  a  surprising  knowledge  of  the  Fig. 1 essential  characteristics  of  articular  cartilage,  William Hunter (1718- 1785) he states the following:    “If we consult the standard chirurgical writers from Hippocrates down to the present age, we shall find, that an ulcerated cartilage is universally allowed to be a very troublesome disease; that it admits of a cure with more difficulty than a carious bone; and that, when destroyed, it is never recoverediii. “     This  citation  leads  me  to  a  first  short  digression.  I  have  always  been  very  interested  in  the  use  of  languages  and  this  quote  of  Hunter  shows  nicely  how beneficial the absence of an institution as the Dutch‐Flemish Language  union (“Taal Unie”) has been for the English language: even after more than  250 years this text can be read and understood easily, even by a non‐native  speaker.  Use  of  language  is  a  hot  topic  at  this  moment  at  the  Utrecht  Veterinary Faculty. It appears that a dreadful blunder is about to be made,  since there are rumours that Dutch will be ratified as the working language  of the Masters programme that is currently being designed. Such a choice is  not only in contradiction with the Faculty’s own Strategy Report, but could  6

be  classified  as  an  almost  reactionary  action  since  it  flies  in  the  face  of  current trends of internationalisation and globalisation. It is not yet too late,  and I sincerely hope that future generations of vets will have  no reason to  accuse the current managers of the Faculty for a flagrant lack of vision. But  this, as I said, is an aside.   The quote from Hunter is known to all cartilage researchers throughout the  world  and  concisely  presents  the  essence  of  the  problem  of  osteoarthritis  (OA), in lay terms “joint wear”. Osteoarthritis is a very big problem in man.  In  1997,  the  costs  of  OA  and  other  joint  ailments  in  the  US  alone  were  estimated at $ 187 billion of direct costs and another $ 86 billion of indirect  costsiv.  Although  not  life  threatening,  joint  diseases  substantially  diminish  the quality of life for hundreds of millions of people. Unfortunately, Hunter’s  statement  is  still  valid  today  since  OA  is  still  an  incurable  disease.  Many  people  with  end‐stage  OA  will  end  up  with  artificial  joints,  with  all  the  complications and costs that this entails.  Have  we  then  not  made  any  progress  since  Hunter’s  days?  Of  course  we  have;  nowadays  we  know  much  more  about  articular  cartilage  and  how  it  reacts  to  the  environment.  Here  we  arrive  at  the  3rd  item  of  our  title:  biology. Biology is a contraction of two Greek words: βίος (life) and λόγος  (word,  but  also  reason).  Biology  is  the  central  science  of  the  entire  living  world.    The biology of articular cartilage is fascinating. This is mainly because it is  tissue  that  has  to  cope  with  very  contradictory demands. On the one hand it  has  to  withstand  the  forces  generated  by  locomotion,  as  does  the  skeleton.  These  forces  are  considerable.  A  galloping  horse  can  reach  speeds  of  40  mph,  which  provokes  forces  of  several  tonnes  in  certain joints. Therefore, the tissue must be  very  strong.  On  the  other  hand,  it  can  not  be  as  rigid  as  bone  because  it  also  has  to  function  as  a  shock  absorber  to  prevent  joint  damage.  Finally,  it  has  to  have  a  smooth  surface  to  allow  supple,  almost  Fig. 2 Schematic drawing of articular frictionless  motion  of  the  joint.  Nature  has  cartilage 7

solved  this  problem  in  a  very  ingenious  way.  Articular  cartilage  is  made  up  of  about  95%  extracellular  matrix  and  not  more  than  5%  cells.  There  are  no  mechanically  disturbing  elements  such  as  blood  Fig. 3 Two-dimensional representation of Benninghoff’s arcades vessels  or  nerves,  a  considerable  exception  within  the  mammalian  body  (fig.  2).  It  is  the  extracellular  matrix  that  determines the biomechanical characteristics of the tissue. The 3 principal  components of this matrix are collagen fibrils, proteoglycan aggregates and  water. The collagen fibrils are arranged in an arcade‐like structure that was  described as early as 1925 by Benninghoffv (fig. 3). Collagen is a very strong  protein and also the most abundant protein in the body, albeit  mostly in a  slightly  different  form.  Interspersed  within  the  network  of  collagen  fibrils  are  the  proteoglycan  aggregates:  a  combination  of  proteins  and  sugars,  which  attract  water  as  a  result  of  their  negative  charge  (fig.  4).  Therefore,  articular  cartilage  can  be  seen  as  a  strong  network  which  has  an  intrinsic  tension  because  of  the  swelling  pressure  of  the  hydrophilic  proteoglycan  aggregates.  If  pressure  is  exerted  on  this  system  by  loading  the  joint,  the  mechanical forces will overcome  the electrohydrostatic forces and  water  will  be  squeezed  out;  the  cartilage gives and is thus elastic.  When  the  joint  is  unloaded,  the  Fig. 4 Schematic drawing of the extracellular reverse  occurs.  With  this  matrix of articular cartilage. Shown are the repeated in and outflow of fluids,  collagen fibrils with in between the nutrition  and  waste  products  proteoglycan aggregates, which are connected to the collagen fibrils via hyaluronic acid (HA). will  enter  or  leave  the  tissue,  The proteoglycan aggregates are made up of a respectively  (fig.  5).  This  core protein with perpendicular to it negatively mechanism  compensates  for  the  charged sugar moieties. 8

absence of the blood vessels that fulfil this role almost everywhere else in  the body. The composition of the extracellular matrix is thus such that the  tissue can handle the forces generated by locomotion. The nice thing is that  this is a very finely regulated system, since there is an exact match between  the  varying  loads  applied  over  the  surface  of  a  given  joint  and  the  biochemical composition of the affected sites on that surface. Pieter Brama  showed  this  so‐called  ‘topographical  heterogeneity’  of  the  cartilage  matrix  very elegantly in the metacarpophalangeal joint of the horse when he took  cartilage  samples  at  many  sites  and  finely  mapped  the  differences  in  composition using cartographic techniquesvi (fig. 6, see inside cover). He did  the same with the varying loads within the joint and was able to show that  sites  that  are  constantly  loaded  when  the  horse  is  weight‐bearing  are  characterised  by  a  relatively  high  content  of  proteoglycans,  whereas  sites  that are only intermittently, but more heavily, loaded have a higher collagen  contentvii (fig 7, see inside cover).                                    

Fig. 5 Schematic drawing of the biomechanical principle of articular cartilage. A: unloaded (c=collagen fibrils, p=proteoglycan aggregates); B: when loaded, tissue fluid is squeezed out, taking waste products with it; C: a new equilibrium has formed, the cartilage has yielded somewhat (i.e. is elastic). If unloaded, a reverse process will take place.

  This topographical heterogeneity is nice, but the fast thinkers amongst you  will immediately ask: but what is the situation in the newborn foal? In utero  the  foal  may  make  some  swimming  movements,  but  the  joints  are  never  really  loaded.  This  is  true,  and  it  means  that  there  are  two  possibilities:  either  the  topographical  heterogeneity  is  genetically  determined,  or  it  develops during early life. The latter turns out to be the case. A foal is born  with what we call a “blank joint” and the topographical heterogeneity in the  horse is formed during the first year, indeed for the larger part during the  first 5‐6 months, of life. This process is called “functional adaptation” and is  9

directed  by  biomechanical  loadingviii.  Development  is  therefore  directly  linked  to  the  amount  of  exercise  an  animal  is  subjected  to  during  the  first  months  of  life.  In  osteology,  the  science  of  bones,  Wolff’s  law  has  been  widely accepted since the end of the 19th centuryix; it states that bone will  adapt in density and in the direction of its trabecular structures to loading.  In  fact,  a  similar  principle  exists  for  the  collagen  network  of  articular  cartilage. There is, however, one very essential difference with bone. Bone  turnover  remains  high  throughout  life.  Therefore,  the  adaptation  to  load  will  continue  to  occur  until  a  very  advanced  age.  Turnover  of  the collagen  component  of  articular  cartilage  is  also  very  high  in  young,  growing  individuals,  but  extremely  low  in  mature  animals  (or  people).  In  man  the  turnover  time  of  mature  articular  collagen  has  been  estimated  at  350  yearsx. This means that the process of functional adaptation as it occurs in  the collagen network of the young individual is a very crucial  process that  determines  “cartilage  quality”  for  life.  It  also  underlines  the  enormous  importance  of  sufficient  exercise  at  a  young  age.  In  this  respect,  it  is  interesting  to  see  how  nature  works.  It  has  been  shown  that  the  spontaneous  activity  of  foals  kept  at  pasture  for  24h  per  day,  is  virtually  identical to the exercise undertaken by feral foals xi. This seems, therefore, to  be a self‐regulating mechanism. It should be realised, however, that things  change  dramaticlly  when  we  decide  that  we  want  to  produce  our  foals  as  early  as  possible  in  the  season,  since  the  consequence  is  usually  that  they  cannot go outside, for climatic reasons. In this light, early season breeding  might be seen as horse‐unfriendly and a interesting point for the discussion  on  equine  welfare  that  has  recently  arisen.  It  is  also  possible  to  influence  the  make‐up  of  the  extracellular  matrix  of  cartilage  in  the  other  direction.  Some time ago we took part in a large project together with our partners in  the  Global  Equine  Research  Alliance  (Massey  University,  New  Zealand;  Royal Veterinary College, UK and Colorado State University, USA) in which  young  foals  received  additional  training  on  top  of  continuous  access  to  pasturexii. It appeared that this early extra exercise accelerated the normal  maturation  process,  and  the  formation  of  topographical  heterogeneityxiii.  Therefore,  the  possibility  exists  that  we  might  be  able  to  better  arm  our  horses  for  later  athletic  demand  by  exposing  them  to  well‐designed  exercise regimens as foals. This research in foals has drawn much attention  from  the  human  field,  where  there  is  genuine  concern  about  the  potential  consequences  of  the  current  sedentary  lifestyle  of  many  children  with  10

regard to the susceptibility to OA in 30 or 40 years time xiv. When I see my  young  children  run  through  the  house  from  A  to  B  in  the  most  inefficient  way possible, I always have to think that they may, unknowingly, be making  a very wise decision.  Overall,  articular  cartilage  therefore  follows  a  neat  and  well  thought‐out  concept  that  is  very  functional.  But  what  happens  when  it  goes  wrong?  When there is damage to the collagen network? That will, of course, lead to  disaster because in that event the proteoglycan aggregates will fall out and  the whole system will ‘crash’. This is indeed the case in osteoarthritis. And  here the bottleneck is the gigantic turnover time of a couple of centuries for  mature  collagen.  This  means  that  everyone  in  this  room  of,  say,  16  years  and  over  (i.e.  the  vast  majority),  who  have  some  kind  of  cartilage  damage  (again  the  majority  I’m  afraid),  will  have  their  damage  repaired  in  approximately  350  years.  This  is  a  very  reassuring  long‐term  prospect  for  your  cartilage,  but  the  problem  is  that  the  rest  of  you  won’t  be  there  to  celebrate  the  recovery.  This  in  a  nutshell  is  the  biological  background  of  Hunter’s  statement  and  the  reason  why  OA  is  still  such  an  invalidating  disease.  It  is  also  the  reason  why  joint  disorders  in  general,  and  osteoarthritis more specifically, is one of the most important focus areas of  a  rapidly  rising  new  discipline  in  medicine  that  is  called  regenerative  medicine: medical interventions that aim to restore the function of certain  tissues.    With the term “regenerative medicine” a new link between man and horse  emerges.  The  principles  of  articular  cartilage  biology  are  not  essentially  different  between  man  and  horse  (or  other  mammals).  This  makes  the  horse  an  excellent  model  for  human  orthopaedics  because  of  its  size,  the  heavy  biomechanical  loading  of  its  joints  and  the  existing  expertise  with  respect  to  biomechanics  and  gait  analysis  for  this  species.  There  is  increasing  recognition  of  the  suitability  of  the  horse  as  an  experimental  animal  and  at  present  the  American  Food  and  Drug  Administration  (FDA)  will not allow the introduction of certain orthopaedic procedures or devices  to the human market unless experiments on horses have been performed.  Our  research  group  sees  this  as  an  important  niche  and  we  have,  for  example,  already  done  some  preliminary  research  into  the  effects  of  the  implantation  of  collagen  scaffolds  seeded  with  stem  cells  into  artificially  created defects in equine cartilage. It is the intention to expand this type of  11

work,  which  fits  excellently  into  the  Faculty‐wide  Tissue  Repair  programme, substantially in the coming years.  We recently started a close  and much appreciated collaboration with the Orthopaedic Research Group  of the Utrecht Academic Medical Centre. The important translational value  of orthopaedic research in the equine species does not mean that we intend  to forget the horse itself. It is very important, from both a veterinary and an  ethical viewpoint, that the horse, virtually alone among the animal species,  is  not  only  an  experimental  animal  and  a  model  for  man,  but  also  an  important  target  animal  in  its  own  right  because  of  the  importance  of  the  musculoskeletal  system  and  disorders  thereof  for  this  species.  Apart  from  helping  mankind,  the  horse  itself  will  also  therefore  benefit  directly  from  this type of research.     The “horse as model” is the starting point for a second short digression on  that  other  important  academic  task:  teaching.  In  veterinary  medicine  the  horse  has  always  been  used  as  a  model  animal,  based  largely  on  the  importance  of  the  species  for  society.  That  importance  declined  rapidly  because  of  mechanisation  after  World  War  II.  Just  as  in  law,  however,  changes  in  education  tend  to  lag  behind  societal  development.  As  a  result,  the horse has gradually lost  its role as a primary model in teaching and is  now  used  rather  minimally  in  the  present‐day  bachelor  curriculum.  However,  recently  the  horse  has  not  only  become  more  important  in  a  scientific  sense,  but  has  also  made  a  glorious  comeback  in  society  as  a  sports  and  leisure  animal.  Equestrian  sports  place  second  after  football  in  the  Netherlands  and  the  annual  turnover  of  the  equine  sector  is  at  €  2  billion  about  twice  that  of  our  world  famous  flower‐bulb  industry.  Municipal  and  provincial  country  planners  have  already  expressed  their  concern  about  the  “horsification”  of  the  countryside.  Therefore,  I  predict  that in, say, 12 years, and with the current rate of curriculum renewal that  will  be  the  second  curriculum  after  the  original  bachelor‐masters  revolution, the horse will have regained its prominent position in teaching.  At least in what can be called the medical‐veterinary part of the curriculum  that  focuses  at  individually  housed  animals;  for  the  food  species,  we  will  probably have to ask the agro‐veterinary cartel in Wageningen.    But, let’s get back to the core business. We were talking about the horse as  both  a  model  and  as  a  target  animal  for  scientific  research  into  the  12

musculoskeletal  system.  Besides  articular  cartilage,  tendons  are  excellent  subjects  for  this  so‐called  translational  research.  The  horse  is  a  very  efficient runner and uses its flexor tendons to temporarily store energy as  elastic  energy  when  the  foot  touches  down.  That  energy  returns as kinetic energy at take‐ off  for  the  next  stride.  The  muscles  serve  to  support  this  spring‐like  function  of  the  tendonsxv  (fig.  8).  These  flexor  Fig. 8 Schematic drawing of the structure tendons are referred to as energy  of a tendon, from (macroscopically visible) fasciculi to the underlying storing  tendons.  The  human  molecular structures. Achilles  tendon  functions  in  much  the  same  way  and  is  even  anatomically  very  similar  to  the  equine  superficial  digital  flexor  tendon.  Given  this  similarity  and  the  fact  that  tendon  research  in  the  horse  is,  perhaps  surprisingly,  ahead  of  tendon  research in man, there is an excellent base for collaboration with the human  field.  For  this  reason  I  am  very  pleased  with  the  recently  initiated  collaboration in the field of clinical tendinopathy with the Erasmus Medical  Centre  in  Rotterdam.  We  even  have  a  proper  liaison  officer  in  the  form  of  Hans van Schie, who has a part‐time appointment in both research groups  and who himself has performed cutting‐edge research on the quantification  of ultrasonographic changes in the tendons of man and horse xvi. Our current  research focuses on the evaluation of new therapies and the development of  good  models,  and  we  hope  that  we  can  contribute  with  this  research  to  a  substantial  improvement  in  the  treatment  of  tendon  lesions.  That  is  important  for  man,  but  may  be  even  more  important  still  for  the  horse  where  tendon  disorders  rank  either  first  or  second  in  causes  of  wastage,  depending  on  the  equestrian  discipline.  This  also  makes  this  type  of  research,  like  that  on  cartilage  disorders  addressed  earlier,  a  good  investment  target  for  the  equine  industry.  Not  only  because  of  expected  improvements  in  the  therapy  or  prevention  of  lesions  leading  to  better  performance,  but  also  to  make  clear  to  the  public  that  the  equine  sector  takes the issue of equine welfare seriously.     The term “welfare” justifies another short digression because this is an item  that  is  in  the  heart  of  every  vet.  Animal  welfare  is  an  important  political  13

item these days. We have a Pro‐animal Party in Parliament and increasingly  strict  legislation  on  animal  experimentation.  That  is  as  it  should  be,  but  there is still some imbalance. Some time ago Piet Borst, the former director  of  the  Dutch  Cancer  Institute,  wrote  a  column  about  how  we  treat  mice,  observing  that  there  was  a  huge  discrepancy  in  status  between  two  populations of mice in the building where he works. On the one hand were  the  experimental  mice,  where  everything  done  to  or  with  them  is  strictly  regulated  and  has  to  be  extensively  justified;  on  the  other  hand  were  the  wild mice in an empty part of the building that was to be renovated, which  were  en  masse  exterminated  using  a  nasty  poison.  This  selective  attention  for  animal  welfare  is  not  uncommon.  There  is  always  a  commotion,  and  sometimes  with  good  reason,  about  abuses  in  the  so‐called  bio‐industry.  However,  nobody  ever  says  anything  about  that  elderly  couple,  both  of  them  paying  members  of  the  Association  against  Vivisection,  who  prolong  the  life  of  their  10‐year‐old  boxer,  suffering  from  a  metastasised  osteosarcoma,  by  a  few  months  by  giving  radiation  or  chemo‐therapy  because  they  cannot  bear  to  miss  their  companion.  That  is  also  a  form  of  animal  abuse.  In  both  cases,  the  own  interests  of  people,  be  it  financial  or  emotional, prevail over the interests and the welfare of the animal. In fact,  almost  everything  we  do  with  animals  is  driven  by  our  own  self‐interest,  whether we buy thousands of sheep in Poland and transport them to Spain  to sell them at a profit, sit on a horse’s back to win competitions, or keep a  dog because we are otherwise lonely. We’ll have to be courageous enough  first to admit this, then to accept it and lastly to conclude that it is our task  to  find  a  balance  between  that  self  interest  and  respect  for  the  individual  animal.     With this digression we have already entered an area of a somewhat more  esoteric character than the biology of the musculoskeletal system. This is a  good moment to proceed to the last, more general part of this lecture. The  chair I have been appointed to is principally a research chair  and then the  question arises: what is science and why do we do research?  There is general consensus that modern science has its roots in the cultures  of Ancient Greece and Asia Minor dating from about 800 BC. The schools of  thinking that originated in those days later produced famous philosophers  such  as  Socrates,  Plato  and  Aristotle.  In  those  days  science  had  three  components:  making  observations,  thinking  about  those  observations  and  14

lastly  the  formulation  of  hypotheses  and  models  based  on  the  two  first  parts  of  the  process.  Experimental  testing  did  not  become  part  of  science  until  the  17th  and  18th  centuries  AD.  There  is  now  little  doubt  that  experimental testing is an essential and necessary step in science and one  that cannot be missed. However, at present there seems to be a tendency to  overemphasise  this  part  of  science  at  the  cost  of  the  other  components.  Most  students  who  do  an  experiment  eagerly  check  whether  there  are  statistically significant differences in the results and if so happily lean back  thinking that the experiment is over and was a success. Of course this is not  always  true.  Significant  results  are  a  prerequisite,  but  there  is  more  than  that.  Are  the  results  also  biologically  relevant?  Do  they  fit  in  with  existing  theory,  or  do  we  have  to  adapt  that  theory?  This  requires  real  academic  thinking,  which  is  not  the  same  as  calculating  p‐values  and  making  error  analyses, however valuable these analytical tools may be. Cogito ergo sum (I  think,  therefore  I  am)  is  a  famous  saying  of  the  French  philosopher  René  Descartes,  who  is  well  known  in  Utrecht  because  he  lived  here  for  a  whilexvii. Computo ergo sum (I calculate therefore I am) is a fantastic motto  for a chain of supermarkets, but has nothing to do with science.   Why  do  we  do  research?  If  I  adhere  to  the  recent  Faculty  guidelines,  the  answer  is  simple:  to  publish  as  much  as  possible  in  the  highest‐ranking  journals in my scientific field and to show that I have great earning capacity  by  generating  large  flows  of  additional  research  money,  preferably  from  prestigious  sources.  Of  course  I  am  well  aware  of  how  things  work  in  practice and I wholeheartedly support the idea that research output should  be  measurable.  I  also  think  that  the  Institute  of  Veterinary  Sciences  of  Utrecht’s  Veterinary  Faculty  has  developed  some  excellent  tools  for  measuring  scientific  productivity,  much  better  than  those  used  in  many  other research environments. Nevertheless, I think that it is good to realise  from  time  to  time,  and  today  may  be  a  good  opportunity  for  this,  that  the  real goal of science is of course not that paper in Nature or Science and not  the  acquisition  of  that  prestigious  project.  If  that  were  the  case,  the  academic world could rightfully be accused of irresponsible narcissism. It is  the task of the academic world to serve Society at large, which in this case  can be defined as the entire planetary ecosystem. At present, mankind is in  a critical transitional period because of the disappearance of many technical  limitations (which is, by the way, due to scientific progress), this compels a  change  from  a  situation  where  choices  were  largely  dictated  by  15

environmental  conditions  to  a  situation  where  conscious  choices  not  only  can,  but  have  to  be  made.  Based  on  our  supposed  cerebral  superiority  we  long  ago  proclaimed  our  own  species  as  the  most  important,  but  a  simple  look in today’s newspapers shows that we have great difficulty in living up  to  our  leadership  role.  Science  can  and  should  help.  Therefore,  science  is  absolutely  not  non‐normative,  to  recall  an  old  discussion  from  the  sixties.  The life sciences in particular can be of great help because of the knowledge  and  insight  they  generate  about  nature.  We  can  never  go  back  to  the  intuitive solidarity with nature of the days of Ayla and her horse Whinney;  we’re too numerous for that and society is too technology‐driven. However,  as the species Homo sapiens, we are an integral part of nature, whether we  like  it  or  not,  and  it  is  good  to  realise  this.  Some  of  the  North  American  Indians  talked  about  “brother  horse”  when  they  talked  about  their  horses  and I hope to have made clear to you that there is more in common between  man  and  horse  (and  other  mammalian  species)  than  most  probably  think.  Science  can  provide  insight  in  important  biological  concepts,  but  probably  as important is the academic reflection as it was practised, not swayed by  the  issues  of  the  day,  by  our  godfathers  from  Greece  and  Asia  Minor.  Knowledge  and  wisdom  are  both  crucial  if  we  want  to  take  the  most  appropriate decisions for the future of the ecosystem we dominate.    To end I would like to say a few personal words of thanks. It is gratifying to  stand here and to deliver this speech, but this would not have been possible  without  the  help,  direct  or  indirect,  of  many  people,  or  without  their  inspiration.  First  of  all  I  would  like  to  thank  my  parents,  who  fortunately  were able to be here despite recent serious health problems. I am also glad  that my brother could be here together with his family and that my eldest  daughter, who is about to embark on her own academic career this year, is  in the audience. The youngest two are –hopefully‐ happily playing in a room  elsewhere in this building. I want to give sincere thanks to my parents‐in‐ law, who are always a great help and who are the best child minders I ever  met.  In  the  professional  sphere  it  is  impossible  to  mention  everybody.  I  will  therefore only make the exception for people who made it possible for me  to  pursue  an  academic  research  career.  These  are  Professor  Kersjes,  who  offered  me  the  opportunity  to  embark  on  a  PhD  programme  shortly  after  becoming  a  staff  member  at  the  former  Department  of  General  and  Large  16

Animal Surgery; this was the basis of everything. And professor Barneveld,  who  has  greatly  facilitated  the  academic  career  that  has  culminated  in  my  current  position.  Further,  I  would  like  to  thank  my  colleagues  from  the  current  Department  of  Equine  Sciences  and  the  former  Department  of  General  and  Large  Animal  Surgery  for  their  collegiality  and  the  always  far  from boring working environment.   There  are  two  places  of  honour  left  in  these  acknowledgements.  One  of  these  is  of  course  for  my  wife,  Madelon,  who  has  always  been  very  supportive and above all is a source of great inspiration. The other is for the  many  horses  I  have  encountered  during  my  career,  many  of  them  as  patients, some as experimental animals. The silent trust they seem to have  has  always  been  a  great  inspiration  and  reminds  me  of  what  it  is  all  ultimately about in veterinary medicine: hominum animaliumque saluti, or:  for the well being of man and animals.    I have spoken. 

17

Auel, J.M. (1987) The Valley of Horses. London : Stodder & Houghton Ltd. Dunlop, R.H. and Williams, D.J. (eds.) (1996) Veterinary Medicine. An illustrated History. St. Louis : Mosby. iii Hunter, W. (1743) On the structure and diseases of articulating cartilage. Philos. Trans. R. Soc. Lond. 42, 514521. iv Yelin, E., Cisternas, M.G., Pasta, D.J., Trupin, L., Murphy, L. and Helmick, C.G. (2004) Medical care expenditures and earnings losses of persons with arthritis and other rheumatic conditions in the United States in 1997 : total and incremental estimates. Arthritis Rheum. 50, 2317-1326. v Benninghoff, A. (1925) Form und Bau der Gelenkknorpel in ihren Beziehungen zur Function. II. Der Aufbau des Gelenkknorpels in seinen Beziehungen zur Function. Z. Zellforsch. Mikrosk, Anat. 2, 783-862. vi Brama, P.A.J., TeKoppele, J.M., Bank, R.A., Karssenberg, D., Barneveld, A. and van Weeren, P.R. (2000) Topographical mapping of biochemical properties of articular cartilage in the equine fetlock joint. Equine vet. J., 32(1), 19-26. vii Brama, P.A.J., Karssenberg, D., Barneveld, A., van Weeren, P.R. (2001) Contact areas and pressure distribution on the proximal articular surface of the proximal phalanx under sagittal plane loading. Equine vet. J., 33, 26-32. viii Brama, P.A.J., TeKoppele, J.M., Bank, R.A., Barneveld, A., van Weeren, P.R. (2002) Development of biochemical heterogeneity of articular cartilage: influences of age and exercise. Equine Vet. J. 34, 265-269. ix Wolff, J. (1892) Das Gestez der Transformation der Knochen. Berlin : August Hirschwald. x Maroudas, A. (1980) Metabolism of cartilaginous tissues : A quantitative approach. In : Studies in Joint Disease. Vol. 1., eds : A. Maroudas and J. Holborrow. Tunbridge Wells : Pitman Medical. xi Kurvers, C.M.H.C., van Weeren, P.R., Rogers, C.W. and van Dierendonck, M.C. (2006) Quantification of spontaneous locomotion activity in Warmblood foals kept in pastures under various management conditions. Am. J. Vet. Res. 67, 1212-1217. xii Rogers, C.W., Firth, E.C., McIlwraith, C.W., Barneveld, A., Goodship, A.E., Kawcak, C.E., Smith, R.K.W. and van Weeren, P.R. (2008) Evaluation of a new strategy to modulate skeletal development in Thoroughbred performance horses by imposing track-based exercise during growth. Equine vet. J. 40, 111-118. xiii Van Weeren, P.R., Firth, E.C., Brommer, H., Hyttinen, M.M., Helminen, H.J., Rogers, C.W., DeGroot, J. and Brama, P.A.J. (2008) Early exercise advances the maturation of glycosaminoglycans and collagen in the extracellular matrix of articular cartilage in the horse. Equine vet. J. 40, 128-135. xiv Helminen, H.J., Hyttinen, M.M., Lammi, M.J., Arokoski, J.P., Lapvetelainen, T., Jurvelin, J., Kiviranta, I. and Tammi, M.I. (2000) Regular joint loading in youth assists in the establishing and strengthening of the collagen network of articular cartilage and contributes to the prevention of osteoarthrosis later in life : a hypothesis. J. Bone Miner. Metab. 18, 245-257. xv Wilson, A.M., McGuigan, M.P., Su, A. and van den Bogert, A.J. (2001) Horses damp the spring in their step. Nature 414, 895-899. xvi Van Schie, J.Th.M. (2004) Ultrasonographic tissue characterization of equine superficial digital flexor tendons. Development and application of computer-aided image analysis. Thesis, Utrecht University. xvii Descartes, R. (1644) Principia philosophiae. Amstelodami : Ludovicum Elzevirum. i

ii

18