XPR1: a Gene Linked to Primary Familial Brain ...

7/29/2015

e.Proofing

XPR1: a Gene Linked to Primary Familial Brain Calcification Might Help Explain a Spectrum of Neuropsychiatric Disorders D. A. P.  Moura  1 J. R. M.  Oliveira  1,* Email [email protected] 1 Keizo Asami Laboratory and Neuropsychiatry Department, UFPE, Recife, Brazil AQ1

Abstract Primary  familial  brain  calcifications  (PFBC)  compose  a  rare  neurologic condition characterized by a bilateral pattern of hydroxyapatite deposits in basal  ganglia,  dentate  nuclei,  and  thalamus.  PFBC  is  identified  through neuroimaging  screenings  such  as  computerized  tomography.  Patients  with primary  familial  brain  calcificationPFBC  might  present  a  wide  variety  of neurological  symptoms  such  as  mental  and  motor  impairments,  often misdiagnosed  as  Parkinson’s  disease,  schizophrenia,  Alzheimer’s  disease, and migraine. Four genes were confirmed as causative of PFBC: SLC20A2, PDGFB,  PDGFRB,  and  XPR1.  Curiously,  other  studies  made  occasional links  between  XPR1  variations  or  expression  changes,  in  a  few neuropsychiatric  models.  This  letter  is  an  assembly  on  XPR1  variants  and expression  change  pattern  data  that  were  published  in  recent  scientific reports,  even  before  the  current  connection  between  that  gene  and  brain calcification.

Keywords http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

1/8

7/29/2015

e.Proofing

XPR1 Brain calcification Schizophrenia Dementia PFBC Dear Editor, (Table  1 ). Table 1 XPR1 gene variants and expression changes reported in different phenotypes Reference

Genetic variation

Protein change

Phenotype

c. 158A > G

p.Lys53Arg

c.407G > A

p.Ser136Asn

c.419 T > C

p.Leu140Pro

c.434 T > C

p.Leu145Pro

c.653 T > C

p.Leu218Ser

c.1723A > G

p.lle575Val

c.1771delAinsATTGCTTTGTTGCC

p.lle592AlafsX13

Schizophrenia

Fujioka et al.  2013

Unavailable

Exon 13 elongation (alternative spicing)

ALS/FTLD

Manavalan et al.  2013

Unavailable

Expression change

Alzheimer’s Disease

Legati et al.  2015

Xu et al. 2012

Primary familial brain calcification

AQ2

Primary familial brain calcifications (PFBC) compose a rare neurologic condition characterized by a bilateral pattern of hydroxyapatite deposits in basal ganglia, dentate nuclei, and thalamus. PFBC is identified through neuroimaging screenings such as computerized tomography (CTs). Patients with PFBC might present a wide variety of neurological symptoms such as mental and motor impairments, often misdiagnosed as Parkinson’s disease, http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

2/8

7/29/2015

e.Proofing

schizophrenia, Alzheimer’s disease, and migraine. Currently, four genes were confirmed as causative of PFBC: SLC20A2, an inorganic phosphate solute carrier (PiT­2), whose mutations are responsible for about 40 % of studied PFBC cases (Wang et al.  2012 ; Lemos et al. 2015 ); beta subunit of platelet­derived growth factor (PDGFB) and its receptor (PDGFRB), which are involved in the blood brain barrier integrity and in the rate of inorganic phosphate incorporation by PiT­1 molecule (Nicolas et al.  2013 ; Keller et al., 2013; Gianchelli et al.  2001 ); and most recently, XPR1 gene, which is involved in intracellular phosphate homeostasis (Legati et al.  2015 ). AQ3

XPR1 gene encodes for the murine xenotropic and polytropic virus receptor 1, a cell membrane protein initially identified as the mammalian receptor of xenotropic murine leukemia virus (X­MLV) (Battini et al.  1999 ; Tailor et al. 1999 ; Yang et al.  1999 ). Depletions on XPR1 gene cause the reduction of intracellular phosphate export, suggesting a role on phosphate efflux and homeostasis (Giovannini et al.  2013 ). This gene contains a SPX domain which is highly conserved (named by genes SYG1, Pho81, and XPR1) and known to play an important role in the regulation of phosphate levels in plants and yeast (Secco et al.  2012a ,  b ). XPR1 was also suggested as a receptor interacting with to the beta sub­unit of G protein, and mediates the activation of adenylate cyclase system (Vaughan et al.  2012 ). Thus, the action of xenotropic murine leukemia virus (X­MLV) would be through the inactivation of the adenylate cyclase system, leading the cell to apoptosis. Protein G deficiency was already associated to neurodegeneration, as in the case of mice with CREB gene deficiency, and mice infected with multiple, neuropathic and polytropic MLVs showing symptoms similar to Alzheimer’s disease (Lonze et al.  2002 ; Peterson et al. 2006). Furthermore, treating these conditions with cyclic AMP­modulating drugs reverts neurodegenerations in Alzheimer’s disease cellular models (Vitolo et al.  2002 ). AQ4

Most recently, mutations on XPR1 gene were associated with PFBC (Legati http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

3/8

7/29/2015

e.Proofing

et al.  2015 ). Multiple genetic un­related families presented with XPR1 mutations in the SPX domain or on its vicinity. PiT­2 calcification mechanism is thought to act through inhibition of phosphate introduction, which leads to calcium phosphate depositions in the extracellular matrix of the vessels. In this scenario, we believe that the mutations in XPR1 block cellular phosphate exportation causing the accumulation of intracellular phosphate, which leads to the formation of calcium hydroxyapatites. Legati et al. ( 2015 ) have found six rare XPR1 variants, four of which are predicted probably damaging by Polyphen2 and damaging by SIFT and still all variants are predicted disease causing by Mutation Taster. Of these variants, Leu145Pro causes the disruption of an evolutionary highly conserved dileucine motif involved in protein endocytosis and plasma membrane trafficking. The other variants are Lys53Arg, probably benign and tolerated; Ser136Asn, probably damaging; Leu140Pro, probably damaging; Leu218Ser, probably damaging; and Ile575Val, benign and tolerated. Curiously, other studies made occasional links between XPR1 mutations or expression changes, in a few neuropsychiatric models. This letter is an assembly on XPR1 variants and expression change pattern data that were published in recent scientific reports, even before the current connection between that gene and brain calcification (Table 1). Xu et al. ( 2012 ) screened distinct families’ exomes to evaluate effects of de novo mutations in schizophrenia etiology. Many of the mutations are on genes that are highly expressed in the early fetal life, having a developmental impact on the individuals. Among their findings was a frameshift mutation in XPR1 gene on a family originally from the US. The mutation was c.1771delAinsATTGCTTTGTTGCC, with amino acid product p.Ile592AlafsX13 (Supplementary data, Xu et al.  2012 ). Fujioka et al. ( 2013 ) analyzed FUS­regulated transcriptome profiles, which is genetically linked to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Among their findings is a FUS­regulated alternative splicing of XPR1, which causes the elongation of Exon 13 on motor and cortical neurons. http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

4/8

7/29/2015

e.Proofing

Manavalan et al. ( 2013 ) analyzed proteome changes in brain linked to aging­ related dementia. XPR1 molecule was included in the hippocampus network along with other 34 proteins whose expression is modulated in the hippocampus in AD brains. They also highlighted the interaction of XPR1 with ubiquitin C (UBC). Here, we highlighted that, as predicted in previous studies, there is a likely biological overlapping between primary familial brain calcification and other neuropsychiatric conditions. These incidental findings suggest that there is much to be learned about XPR1 and its role on neurodegenerations. More studies are necessary to better understand the involvement of this molecule in these and probably other neurological conditions, including those whose molecular mechanisms remain unknown.

References Battini JL, Rasko JEJ, Miller AD (1999) A human cell­surface receptor for xenotropic and polytropic murine leukemia viruses: possible role in G protein­coupled signal transduction. Proc Natl Acad Sci U S A 96:1385– 90. doi: 10.1073/pnas.96.4.1385 Fujioka Y, Ishigaki S, Masuda A, Iguchi Y, Udagawa T, Watanabe H, Katsuno M, Ohno K, Sobue G (2013) FUS­regulated region­and cell­type­ specific transcriptome is associated with cell selectivity in ALS/FTLD. Sci Rep 3:2388. doi: 10.1038/srep02388 Gianchelli CM, Jono S, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, Morii H (2001) Vascular calcification and inorganic phosphate. Am J Kidney Dis 38(4):S34–37 Giovannini D, Touhami J, Charnet P, Sitbon M, Battini JL (2013) Inorganic phosphate export by the retrovirus receptor XPR1 in metazoans. Cell Rep 3:1866–1873   http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

5/8

7/29/2015

e.Proofing

Keller A, Westenberger A, Sobrido MJ, García­Murias M, Domingo A, Sears RL, Lemos RR, Ordogñez­Ugalde A, Nicolas G, Cunhas JEG, Rushing EJ, Hugelshofer M, Wurnig MW, Kaech A, Reimann R, Lohmann K, Dobricic V, Carracedo A, Petrovic I, Miyasaki JM, Abakumova I, Mäe MA, Raschperger E, Zatz M, Zschiedrich K, Klepper J, Spiteri E, Prieto JM, Navas I, Preuss M, Dering C, Jankovic M, Paucar M, Svenningsson P, Saliminejad K, Khorshid HRK, Novakovic I, Aguzzi A, Boss A, Ber IL, Defer G, Hannequin D, Kostic VS, Campion D, Geschwind DH, Coppola G, Betsholtz C, Klein C, and Oliveira JRM (2013) 37 Mutations in the gene encoding PDGF­B cause brain calcifications in humans and mice. Nature Genetics, 45, 1077–1082 Legati A, Giovannini D, Nicolas G, Nicolas G, López­Sánchez U, Quintáns B, Oliveira JRM, Sears RL, Ramos EM, Spiteri E, Sobrido MJ, Carracedo A, Castro­Fernández C, Cubizolle S, Fogel BL, Goizet C, Jen JC, Kirdlarp S, Lang AE, Miedzybrodzka Z, Mitarnun W, Paucar M, Paulson H, Pariente J, Richard AC, Salins NS, Simpson SA, Striano P, Svenningsson P, Tison F, Unni VK, Vanakker O, Wessels MW, Wetchaphanphesat S, Yang M, Boller F, Campion D, Hannequin D, Sitbon H, Geschwind DH, Battini JL, Coppola G (2015) Mutations in XPR1 cause primary familial brain calcification associated with altered phosphate export. Nat Genet 45:579–581. doi: 10.1038/ng.3289 Lemos RR, Ramos EM, Legati A, Nicolas G, Jenkinson EM, Livingston JH, Crow YJ, Campion D, Coppola G, Oliveira JRM (2015) Update and mutational analysis of SLC20A2: a major cause of primary familial brain calcification. Human mutation. Hum Mutat 36:489–495. doi: 10.1002/humu.22778 Lonze BE, Riccio A, Cohen S, Ginty DD (2002) Apoptosis, axonal growth defects, and degeneration of peripheral neurons in mice lacking CREB. Neuron 34:371–385 Manavalan A, Mishra M, Feng L, Sze SK, Akatsu H, Heese K (2013) Brain site­specific proteome changes in aging­related dementia. Exp Mol Med 45, e39. doi: 10.1038/emm.2013.76 http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

6/8

7/29/2015

e.Proofing

Nicolas G, Pottier C, Maltête D, Countat S, Rovelet­Lecrux A, Legallic S, Rousseau S, Vaschalde Y, Guyant­Maréchal L, Augustin J, Martinaud O, Defebvre L, Krystkowiak P, Pariente J, Clanet M, Labauge P, Ayrignac X, Lefaucheur R, Le Ber I, Frébourg T, Hannequin D, Campion D (2013) Mutation of the PDGFRB gene as a cause of idiopathic basal ganglia calcification. Neurology 80:181–187 Peterson KE, Evans LH, Wehrly K, Chesebro B (2006) Increased proinflammatory cytokine and chemokine responses and microglial infection following inoculation with neural stem cells infected with polytropic murine retroviruses. Virology. Secco D, Wang C, Shou H, Whelan J (2012a) Phosphate homeostasis in the yeast Saccharomyces cerevisiae, the key role of the SPX domain­ containing proteins. FEBS Lett 586:289–295 Secco D, Wang C, Arpat BA, Wang Z, Poirier Y, Tyerman SD, Wu P, Shou H, Whelan J (2012b) The emerging importance of the SPX domain‐ containing proteins in phosphate homeostasis. New Phytol 193:842–851. doi: 10.1111/j.1469­8137.2011.04002.x Tailor CS, Nouri A, Lee CG, Kozak C, Kabat D (1999) Cloning and characterization of a cell surface receptor for xenotropic and polytropic murine leukemia viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 96:927–932 Vaughan AE, Mendoza R, Aranda R, Battini JL, Miller AD (2012) XPR1 is an atypical G­protein­coupled receptor that mediates xenotropic and polytropic murine retrovirus neurotoxicity. J Virol 1661–1669 Vitolo OV, Sant’Angelo A, Costanzo V, Battaglia F, Arancio O, Shelanski M (2002) Amyloid β­peptide inhibition of the PKA/CREB pathway and long­term potentiation: reversibility by drugs that enhance cAMP signaling. PNAS 99(20):13217–13221. doi: 10.1073/pnas.172504199 Wang C, Li Y, Shi L, Ren J, Patti M, Wang T, Oliveira JRM, Sobrido MJ, Quintáns B, Baquero M, Cui X, Zhang XY, Wang L, Xu H, Wang J, Yao http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

7/8

7/29/2015

e.Proofing

J, Dai X, Liu J, Zhang L, Ma H, Gao Y, Ma X, Feng S, Liu M, Wang QK, Forster IC, Zhang X, Liu JY (2012) Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis. Nat Genet 44(3):254–256. doi: 10.1038/ng.1077 Yang YL, Guo L, Xu S, Holland CA, Kitamura T, Hunter K, Cunningham JM (1999) Receptors for polytropic and xenotropic mouse leukaemia viruses encoded by a single gene at Rmc1. Nat Genet 21:216–219. doi: 10.1038/6005 Xu B, Ionita­Laza I, Roos JL, Boone B, Woodrick S, Sun Y, Levy S, Gogos JA, Karayiorgou M (2012) De novo gene mutations highlight patterns of genetic and neural complexity in schizophrenia. Nat Genet 44(12):1365–1371. doi: 10.1038/ng.2446

http://eproofing.springer.com/journals/printpage.php?token=LkTQ­Cxekqshm1UAMYHYmh_lWmoEZDE_tbPrYG15XuY

8/8